替米沙坦對(duì)比氯沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性的Meta分析

馬 卓，司 霞，陳 月，馮婉玉#（.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 00044；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京009）

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，我國(guó)的高血壓患病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)估計(jì)2006年全國(guó)高血壓患病人數(shù)已達(dá)2億[1]。血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥是目前治療高血壓較為常用的藥物，通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與其AT1亞型受體結(jié)合，使血管平滑肌舒張，而起到降壓作用。替米沙坦和氯沙坦都是高選擇性、特異性AT1受體拮抗藥，其降壓效果已經(jīng)得到了較多的臨床支持以及各種文獻(xiàn)報(bào)道的驗(yàn)證[2-3]，但多數(shù)研究樣本量較小且結(jié)論亦不統(tǒng)一。因此，筆者采用Meta分析的方法，對(duì)替米沙坦對(duì)比氯沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 納入確診高血壓患者，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）/國(guó)際高血壓聯(lián)盟（ISH）高血壓指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)或《中國(guó)高血壓防治指南2010》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除以下患者：有嚴(yán)重心臟疾病、腦血管意外患者；繼發(fā)性高血壓患者；肝和/或腎功能不全者；嚴(yán)重糖尿病患者；代謝綜合征患者；不能停用之前抗高血壓藥者；對(duì)試驗(yàn)藥物不耐受者；妊娠、哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予替米沙坦，對(duì)照組患者給予氯沙坦。兩組患者單藥治療或聯(lián)合治療均可，聯(lián)合治療時(shí)兩組患者其他干預(yù)措施一致，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①收縮壓的變化值（ΔSBP），②舒張壓的變化值（ΔDBP）；次要結(jié)局指標(biāo)：③降壓有效率，④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“telmisartan”“l(fā)osartan”“ hypertension”及其相應(yīng)的中文“替米沙坦”“氯沙坦”“高血壓”為檢索詞并合并不同的檢索方式，檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline、PubMed、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2013年11月。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文，兩名評(píng)價(jià)員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，然后核對(duì)篩選結(jié)果，如有分歧則由第三位研究者協(xié)助解決。制定Excel文獻(xiàn)登記表，對(duì)文摘所示信息進(jìn)行采集。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按“Cochrane Re?viewer’s Handbook 5.1”的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體如下：①是否正確進(jìn)行隨機(jī)分配；②是否有分配隱藏方案；③是否采用盲法；④是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時(shí)是否進(jìn)行意向性分析（ITT）。若以上4條均滿(mǎn)足，評(píng)為A級(jí)，質(zhì)量最高；若1條或1條以上不清楚為B級(jí)；若1條或1條以上不正確為C級(jí)，質(zhì)量最低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。森林圖圖示內(nèi)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

經(jīng)過(guò)檢索篩選，共納入11項(xiàng)RCT，合計(jì)1907例患者。納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 General information and the quality assessment of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ΔSBP 6項(xiàng)研究報(bào)道了ΔSBP，合計(jì) 1363例患者[7，9-10，12-14]。各研究間有異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者ΔSBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－3.37，95%CI（－4.99，－1.75），P＜0.000]。

圖1 兩組患者ΔSBP的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of ΔSBP in 2groups

2.2.2 ΔDBP 11項(xiàng)研究均報(bào)道了ΔDBP，合計(jì)1907例患者[4-14]。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者ΔDBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.76，95%CI（－4.04，－1.49），P＜0.000]。

2.2.3 降壓有效率 8項(xiàng)研究報(bào)道了降壓有效率，合計(jì)1725例患者[4，6-7，9，11-14]。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者降壓有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.14，95%CI（1.05，1.24），P＝0.002]。

圖2 兩組患者ΔDBP的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of ΔDBP in 2groups

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 5項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)1370例患者[9，11-14]。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.91，95%CI（0.74，1.12），P＝0.38]。

2.3 發(fā)表偏倚

以降壓有效率作倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖5。由圖5可見(jiàn)，圖形左右不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未能發(fā)表。

圖3 兩組患者降壓有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2groups

圖5 兩組患者降壓有效率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of effective rate in 2groups

3 討論

本研究全面收集替米沙坦對(duì)比氯沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性的RCT。Meta分析結(jié)果表明，在治療高血壓的療效方面替米沙坦優(yōu)于氯沙坦，能更好地降低患者SBP和DBP，提高降壓有效率；安全性方面，二者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

氯沙坦是傳統(tǒng)的非肽類(lèi)的AT1受體拮抗藥，半衰期為6.7h；而替米沙坦是一種新型高選擇性血管緊張素受體拮抗藥，半衰期長(zhǎng)達(dá)24h，降壓作用持久，口服1h達(dá)有效濃度，降壓起效快，清晨藥效好，每日服用1次即可[15]，近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。本研究結(jié)果證實(shí)，替米沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效優(yōu)于氯沙坦。而在安全性方面，納入研究報(bào)道的二者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且癥狀較輕，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、輕咳等，耐受性較好。

本研究結(jié)果的局限性：納入的所有研究均未提及分配隱藏，3篇文獻(xiàn)[10-11，14]未報(bào)道采用雙盲法，3篇文獻(xiàn)[8-10]未報(bào)道退出和失訪。部分研究結(jié)果具有異質(zhì)性，可能與研究所涉及的對(duì)象來(lái)自不同國(guó)家、給藥劑量不盡相同有關(guān)。

綜上所述，替米沙坦治療原發(fā)性高血壓療效優(yōu)于氯沙坦，安全性相似。

[1]中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，39（7）：579.

[2]柏亞林.新型抗高血壓藥物：氯沙坦[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19（11）：685.

[3]See S.AngiotensinⅡreceptor blockers for the treatment of hypertension[J].Expert Opin Pharmacother，2001，2（11）：1795.

[4]Ding PY，Chu KM，Chiang HT，et al.A dou?ble-blind ambulatory blood pressure monitoring study of the efficacy and tolerability of once-daily telmisartan 40mg in comparison with losartan 50mg in the treat?ment of mild-to-moderate hypertension in Taiwanese patients[J].Int J Clin Pract，2004，58（Suppl）：16.

[5]Fogari R，Mugellini A，Zoppi A，et al.Efficacy of losartan，valsartan，and telmisartanin patients with mild to moder?ate hypertension：a double-blind，placebo-contro-lled，crossover study using ambulatory blood pressure moni?toring[J].Curr Ther Res Clin Exp，2002，63（1）：1.

[6]Lee YT，Lee CM，Lin CS，et al.A double-blind com?parison of the efficacy and tolerability of telmisartan 40-80mg vs.losartan 50-100mg in Taiwanese hyper?tensive patients[J].Int J Clin Pract，2004，58（Suppl）：40.

[7]Mallion J，Siche J，Lacourcière Y.ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angioten?sinⅡ receptor antagonists telmisartan and losartan in pa?tients with mild-to-moderate hypertension[J].J Hum Hypertens，1999，13（10）：657.

[8]Samra SS，Dongre N，Ballary C，et al.Comparison of the efficacy，safety and tolerability of telmisartan with losar?tan in Indian patients with mild to moderate hyperten?sion：a pilot study[J].J Indian Med Assoc，2003，101（5）：327.

[9]Smith DH，Cramer MJ，Neutel JM，et al.Comparison of telmisartan versus losartan：meta-analysis of titra?tion-to-response studies[J].Blood Press Monit，2003，8（3）：111.

[10]劉戎，劉峰.動(dòng)態(tài)血壓評(píng)價(jià)替米沙坦、氯沙坦治療輕、中度高血壓的臨床療效[J].心腦血管病防治，2003，3（3）：9.

[11]方志高，林梅瑟.替米沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓和左心室肥厚的療效[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2003，15（2）：80.

[12]柏瑾，諸駿仁，蔡繩，等.替米沙坦治療輕中度高血壓的臨床療效和安全性：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[J].中華心血管病雜志，2002，30（12）：738.

[13]王云，柯元南，錢(qián)端，等.替米沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效和安全性[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2002，16（5/6）：283.

[14]陳凌，游曉華，潘靜薇，等.替米沙坦治療輕中度高血壓患者降壓效果及其安全性[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2005，5（1）：35.

[15]崔英，方鳳霄，李志紅.替米沙坦治療高血壓的臨床研究[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2005，8（10）：1142.