術(shù)中化療在胃癌綜合治療中的療效

高 凌 王運(yùn)良 王 斌 薛小峰 金 禎

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，江蘇無(wú)錫 215006；2.江蘇國(guó)際旅行衛(wèi)生保健中心蘇州分中心，江蘇蘇州 215000

胃癌有多種轉(zhuǎn)移方式，其中以腹膜種植轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的形式,而且胃癌患者發(fā)現(xiàn)癥狀時(shí)有超過(guò)25%的患者有出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移,在選擇根治性手術(shù)后,超過(guò)有一般的患者在手術(shù)后1～2年內(nèi)出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[1-3]。而且循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)胃癌出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移后，全身采取常規(guī)化療對(duì)于提高患者中位生存期效果非常差，平均生存時(shí)間僅2 ～6 個(gè)月[4]。有學(xué)者指出：胃癌患者在開腹行根治性手術(shù)時(shí)，很容易使癌細(xì)胞種植在腹膜上，造成術(shù)后有相當(dāng)大的比例造成腫瘤局部復(fù)發(fā)，預(yù)后也更差。因此,腹腔脫落癌細(xì)胞是腹膜轉(zhuǎn)移的主要原因[5]。在20世紀(jì)末期，國(guó)外學(xué)者針對(duì)脫落癌細(xì)胞進(jìn)行腹腔內(nèi)熱灌注化療[6]，目前為止是顯示較好的療效，為探討術(shù)中化療在胃癌綜合治療中的療效，該院在2011年4月—2014年4月期間開展的胃癌根治性手術(shù)加上腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期胃癌患者120 例，取得不錯(cuò)療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院腫瘤內(nèi)科及普外科進(jìn)展期胃癌患者，共計(jì)240 例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，腹腔熱灌注化療組120 例和對(duì)照組120 例。腹腔熱灌注化療組平均年齡（62.3±8.1）歲，其中男性88例，女性32 例；對(duì)照組平均年齡（63.1±9.7）歲，其中男性86 例，女性34 例。兩組人員性別，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均簽定知情同意書，保密知情書，通過(guò)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)的批準(zhǔn)、核實(shí)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①就診時(shí)臨床資料、治療經(jīng)過(guò)完整。②進(jìn)展期胃癌的診斷符合中華醫(yī)學(xué)腫瘤外科學(xué)分會(huì)關(guān)于進(jìn)展期胃癌的診斷與鑒別診斷，并在該院通過(guò)手術(shù)病理確診為胃癌，術(shù)中腹腔灌洗液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性,或手術(shù)過(guò)程中肉眼發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵及漿膜層。③腹腔熱化療組的所有研究對(duì)象要求年齡＜75 周歲,胃癌未向遠(yuǎn)處器官（肝、腎、腦、肺、骨骼）轉(zhuǎn)移。

1.3 排除指標(biāo)

①入院時(shí)生命體征不平穩(wěn)的患者。②有各種急性、慢性感染,嚴(yán)重肝、腎功能不全,伴有除胃癌外的其它惡性腫瘤,自身免疫性疾病者，藥物有過(guò)敏、惡性心律失常者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 進(jìn)行常規(guī)胃癌根治性手術(shù)。

1.4.2 腹腔熱灌注化療組 進(jìn)行常規(guī)胃癌根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上，加上腹腔熱灌注化療。開腹后,先漿膜是否侵及,腹盆腔各臟器有無(wú)轉(zhuǎn)移，用無(wú)菌生理鹽水沖洗腫瘤瘤床及盆腔,沖洗液送檢快速細(xì)胞學(xué)，探查腸系膜有無(wú)種植。探查畢,對(duì)行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù),完成吻合后,根據(jù)細(xì)胞學(xué)結(jié)果,行熱灌注化療:環(huán)形保護(hù)膜保護(hù)手術(shù)切口，維持腹腔溫度穩(wěn)定。手術(shù)助手將拉鉤將懸吊腹壁,將400 mg 奧沙利鉑溶于1 000 mL 右旋糖酐液中,體外加熱后經(jīng)自動(dòng)恒溫泵通過(guò)輸入管道灌注到腹盆腔,輸入整個(gè)過(guò)程約10 min，然后將輸出管放于盆腔道格拉斯窩，使液體形成環(huán)路。傳感器控制腹腔液溫度，控制在45 ℃左右。整個(gè)過(guò)程控制在1 h。最后用負(fù)壓吸引器將灌洗液吸,放置引流管,縫合傷口,治療結(jié)束。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

腹腔熱灌注化療組和對(duì)照組患者術(shù)后按常規(guī)行輔助化療，監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、生化、術(shù)后并發(fā)癥、每月復(fù)查CT，胃鏡、腫瘤標(biāo)志物。評(píng)價(jià)兩組術(shù)后6月胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，以及兩組術(shù)后6月生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料采取頻數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)法。

2 結(jié)果

2.1 腹腔熱灌注化療組和對(duì)照組術(shù)后6月胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及兩組術(shù)后6月生存率

腹腔熱灌注化療組和對(duì)照組術(shù)后6月胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及兩組術(shù)后6月生存率分別為（15%、90%；35%、70%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.3、7.1，P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 腹腔熱灌注化療組和對(duì)照組術(shù)后6月胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及兩組術(shù)后6月生存率

3 討論

腹膜種植轉(zhuǎn)移是胃癌預(yù)后差的原因。根治術(shù)的胃癌患者術(shù)中探查有大概超過(guò)20%的患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有腹膜種植,即使根治性手術(shù)后,6月后仍有超過(guò)30%患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，而有漿膜侵犯、腹腔脫落細(xì)胞陽(yáng)性的患者，6月后轉(zhuǎn)移率超過(guò)70%[7]。原因是術(shù)中腫瘤細(xì)胞逸出,其中腹腔癌細(xì)胞存在是腹膜轉(zhuǎn)移的主要原因[8]。國(guó)外學(xué)者對(duì)1 000 例胃癌患者行腹腔灌洗，發(fā)現(xiàn)腫瘤陽(yáng)性率為40%,且與腫瘤組織學(xué)類型相關(guān)，以低分化、黏液細(xì)胞癌最高[9]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腹腔沖洗陽(yáng)性率與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移[10]。因此研究建議對(duì)于對(duì)這類患者，特別是低分化、黏液細(xì)胞癌或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，應(yīng)該積極行根治性手術(shù)加上腹腔熱灌注化療降低腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生[11]。

研究指出腹腔化療在藥代動(dòng)力學(xué)具有優(yōu)勢(shì):化療藥物可與腹腔游離癌細(xì)胞充分接觸,起到殺滅作用;由于腹膜、腹腔內(nèi)的藥物濃度可超過(guò)血漿濃度數(shù)百倍,提高藥物的殺傷效果，不良反應(yīng)不提高[12]。研究發(fā)現(xiàn)40～50 ℃的化療藥物對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用最大,提高化療藥細(xì)胞毒效應(yīng)[13],如常用的化療藥物有奧沙利鉑、依立替康等。奧沙利鉑是治療胃癌的主要藥物,奧沙利鉑作為腹腔化療藥治療結(jié)腸癌安全可靠。

目前,腹腔熱灌注化療適應(yīng)證暫時(shí)不明確,一般根據(jù)手術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)所見(jiàn)(種植結(jié)節(jié)、漿膜侵犯）及細(xì)胞學(xué)檢查等。目前流式細(xì)胞儀可通過(guò)檢測(cè)核酸染色快速檢測(cè)沖洗液中的腫瘤細(xì)胞,原理為正常細(xì)胞DNA 類型為二倍體,而腫瘤DNA 多為異倍體,流式細(xì)胞儀激發(fā)通過(guò)熒光強(qiáng)度分析DNA 類型,發(fā)現(xiàn)異倍體細(xì)胞就提示為腫瘤細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)腹腔熱灌注化療組和對(duì)照組術(shù)后6月胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及兩組術(shù)后6月生存率分別為（15%、90%；35%、70%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.3、7.1，P<0.05）。因此腹腔熱灌注化療配合手術(shù)治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移，能夠減少術(shù)后胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及提高術(shù)后6月生存率。

[1]BandoE,YonemuraY,TakeshitaY,eta.l Intraoperative lavage for cytological examination in 1297 patientswith gastric carcinoma[J].Am J Surg,2013,178(9):256-262.

[2]鄭朝旭,袁興華,孫躍民,等.腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)判定胃癌預(yù)后的價(jià)值[J].中華普通外科雜志,2012,20(7):414-416.

[3]YooCH,Noh SH,Shin DW,et al.Recurrence following curative resection forgastric carcinoma[J].Br J Surg,2013,87(2):236-242.

[4]Cascinu S,Labianca R,Barone C,et al.Adjuvant treatment of high risk,radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouraci,l leucovorin,cisplatin,and epidoxorubicin,in a ran-domized controlled trial[J].JNatl-Cancer Inst,2012,99(8):601-607.

[5]Cunningham D,Allum WH,Stenning SP,et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl JMed,2011,355(1):11-20.

[6]De RooverB,DetrozO,DetryC,et al.Adjuvanthyperitoneal in traperitoneal peroperative chemotherapy(HIPEC)associated with curative surgery for locally advanced gastric carcinoma.An initial experience[J].Acta Chir-Belg,2012(106):297-301.

[7]EliasD,Raynard B,BonnayM,et al.Heated intra-operative in traperitoneal oxaliplatin alone and in combinationwith intraperito neal irinotecan:pharmacologic studies[J].Eur J Surg Oncol,2012,32(7):607-613.

[8]Van derSpeetenK,StuartOA,MahtemeH,et al.A pharmacologic analysis of intraoperative intracavitary cancer chemotherapy with doxorubicin[J].CancerChemother Pharmacol,2013(63):799-805.

[9]JesusEsquive,l MD,FACS.Technology of hyperthermic intrap eritoneal chemotherapy in theUnited States,Europe,China,Japan,and Korea[J].Cancer J,2012,15(9):249-254.

[10]PabloOD,OlivierF,Sophie J,et al.Which method to deliver hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin An experimental comparison of open and closed techniques[J].Ann Surg Oncol,2010,17(7):1957-1963.

[11]EliasD,HonoreC,Ciuchendea R,et al.Peritonealpseudomyxoma:results of a systematic policy of complete cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J].Br JSurg,2011,95(7):1164-1171.

[12]Fujimoto S,TakahashiM,Mutou T,et al.Successful intraperitonealhyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patientswith advanced gastric carcinoma[J].Cancer,2014,85(14):529-534.

[13]Yonemura Y,De Aretxabala X,Fujimura T,et al.Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer:final results of a randomized controlled study[J].Hepatogastroenterology,2011,48(4):1776-1782.