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      用HPLC 測定羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯含量的研究

      2014-12-23 01:02:46李宗霖麻紀(jì)斌曲秦翟帆舒泉湧秦湫紅
      應(yīng)用化工 2014年10期
      關(guān)鍵詞:苯乙酸卡莫甲酰

      李宗霖,麻紀(jì)斌,曲秦,翟帆,舒泉湧,秦湫紅

      (陜西新藥技術(shù)開發(fā)中心,陜西 西安 710075)

      對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯是合成4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸鹽(甲磺酸卡莫司他)的中間體,甲磺酸卡莫司他是日本小野藥品工業(yè)研究所開發(fā)的非肽類蛋白酶抑制劑,臨床用于慢性胰腺炎的治療,對(duì)胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶、激肽釋放酶、凝血酶等有很強(qiáng)的抑制作用[1-2]。

      對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯作為甲磺酸卡莫司他的重要中間體,它的控制方法對(duì)甲磺酸卡莫司他的合成具有很大影響[3-4]。由于合成工藝過程中可能引入副產(chǎn)物[5],而且作為中間控制,快速、簡便、準(zhǔn)確的測定方法對(duì)于中間體的質(zhì)量控制具有不可替代的作用。本文建立了HPLC 檢測對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯的方法,為其工業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量控制提供了有效依據(jù)。

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 試劑與儀器

      對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯對(duì)照品,自制,含量98.5%;對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯,自制;純凈水;乙腈,色譜純。

      Ag135 電子天平;Thermo Ultimate 3000 高效液相色譜儀;KQ-300VDE 型雙頻數(shù)控超聲波清洗器;VARIAN cary 50 紫外可見分光光度計(jì)。

      1.2 溶液配制

      1.2.1 對(duì)照品溶液的制備精密稱取對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯對(duì)照品10. 0 mg,置50 mL容量瓶中,加入乙腈/水(流動(dòng)相)適量,超聲5 min 使溶解后,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。精密吸取1 mL 至10 mL 容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。

      1.2.2 供試品溶液的制備精密稱取對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯樣品10.0 mg,置50 mL容量瓶中,加流動(dòng)相適量,超聲5 min 使溶解后,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。精密吸取1 mL 至10 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 色譜條件的選擇

      2.1.1 檢測波長的選擇以乙腈水為溶劑,配制對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯的溶液,在190~400 nm 波長下連續(xù)掃描,發(fā)現(xiàn)其最大吸收波長為275 nm。因此,確定檢測波長為275 nm。

      2.1.2 流動(dòng)相配比的選擇在HPLC 檢測中,乙腈具有較低的吸光度,洗脫能力也較強(qiáng),因此采用乙腈-水為流動(dòng)相。為確保對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯與雜質(zhì)的完全分離,以不同配比的乙腈與水進(jìn)行實(shí)驗(yàn),最后確定流動(dòng)相配比為:乙腈∶水=30∶70(V/V)。

      2.1.3 色譜條件色譜柱為Thermo Syncronis C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈-水(30∶70,V/V),檢測波長為275 nm,流速1.0 mL/min,柱溫30 ℃,進(jìn)樣量20 μL。

      2.2 方法學(xué)考察

      2.2.1 線性關(guān)系精密稱取對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯對(duì)照品10.0 mg,置100 mL 容量瓶中,加流動(dòng)相適量,超聲5 min 使溶解,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即為對(duì)照品儲(chǔ)備液。從對(duì)照品儲(chǔ)備液中精密量取0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0 mL,用流動(dòng)相稀釋定容至10 mL 容量瓶中,得一系列不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液。分別精密量取20 μL 進(jìn)樣測定。以進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo),對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯峰面積(mAU ×min)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,線性回歸,得方程:y = 0.971 0 x-0.002 3,R2= 0.999 9。對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯在0.2 ~1.0 μg 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。2.2.2 精密度實(shí)驗(yàn)精密量取對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯對(duì)照品溶液,按上述色譜條件,分別重復(fù)測定5 次,結(jié)果見表1。

      表1 精密度考察結(jié)果Table 1 Results of precision experiment

      由表1 可知,對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯峰面積的RSD 為1.69%,表明儀器精密度良好。

      2.2.3 重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)精密稱取同一批樣品5 份,按供試品溶液制備方法平行處理并測定,結(jié)果見表2。

      表2 重現(xiàn)性考察結(jié)果Table 2 Results of repeatability experiment

      由表2 可知,對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯峰面積的RSD 為2.23%,表明本方法重復(fù)性良好。

      2.2.4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)精密稱取同一批樣品,制成供試液,分別于0,2,4,8,12 h 測定峰面積,結(jié)果見表3。

      表3 穩(wěn)定性考察結(jié)果Table 3 Results of stability experiment

      由表3 可知,對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯峰面積的RSD 為2.27%,說明供試液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

      2.2. 5 加樣回收率實(shí)驗(yàn)精密稱取已知含量(97.5%)的同一批對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯樣品9 份,每份約0.10 g,分別精密加入一定量的對(duì)照品,制備成供試品溶液后,精密量取5.0 mL,置于100 mL 容量瓶中,按色譜條件測定,結(jié)果見表4。

      表4 回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=9)Table 4 Results of recovery experiment (n=9)

      2.3 樣品測定

      取對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯及3批次樣品,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量,結(jié)果見圖1、圖2。

      圖1 對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯對(duì)照品色譜圖 Fig.1 The chromatogram of reference of N,N- dimethylcarbamoylmethyl-p-hydroxyphenylacetate

      圖2 對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯樣品色譜圖Fig.2 The chromatogram of sample of N,Ndimethylcarbamoylmethyl-p-hydroxyphenylacetate

      3 結(jié)論

      采用HPLC 法分析對(duì)羥基苯乙酸-N,N-二甲氨基甲酰甲酯含量,線性關(guān)系良好,主要成分和雜質(zhì)分離完全,分析時(shí)間短,精密度和重現(xiàn)性高,具有快速、簡便、準(zhǔn)確等特點(diǎn),適用于工業(yè)生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制和產(chǎn)品的質(zhì)量分析。

      [1] Hashimoto K.Camostat mesilate[J].Drugs of the Future,1985,10(11):897-899.

      [2] Asami T,Tomisawa Y,Uchiyama M. Effect of oral camostat mesilate on hematuria and/or proteinuria in children[J].Pediatr Nephrol,2004,19(3):313-316.

      [3] Setsuro F,Yoshiaki U,Tsuyoshi W,et al.Guanidinobenzoic acid derivatives:US,4021472[P].1977-05-03.

      [4] Sugano Hideki.New production method of camostat mesylate:JP,9309873[P].1997-12-02.

      [5] 王曉天,張建賓,金汝城.對(duì)胍基苯甲酸鹽酸鹽的制備及衍生物卡莫他特甲磺酸鹽的合成[J]. 精細(xì)化工,2004,21(8):597-599.

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