姬恒偉

[摘要] 目的 探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療不同年齡慢性丙型肝炎患者的臨床效果。 方法 回顧性分析2010年1月～2014年1月本院收治的慢性丙型肝炎患者83例，根據(jù)年齡的不同將其分為<60歲組（n=43）和≥60歲組（n=40）。兩組患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療，觀察比較兩組的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療48周后，<60歲組患者的快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）率（65.1%）、早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）率（72.1%）、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）率（69.8%）、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率（51.2%）均高于≥60歲組（分別為50.0%、57.5%、87.5%、40.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；兩組復(fù)發(fā)率、無(wú)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。<60歲組患者中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白下降率明顯低于≥60歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；兩組患者主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、乏力、脫發(fā)不適癥狀，且<60歲組惡心、嘔吐、乏力的發(fā)生率低于≥60歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 老年慢性丙型肝炎患者抗病毒療效較差，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療上仍存在一定的難度，針對(duì)老年患者制訂安全有效的抗病毒治療方案，對(duì)于降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率至關(guān)重要。

[關(guān)鍵詞] 慢性丙型肝炎；不同年齡；聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林

[中圖分類號(hào)] R512.6+3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（a）-0079-04

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性肝臟疾病，是一個(gè)重要的全球衛(wèi)生問(wèn)題。至今，有（130～210）億人或2.2%～3%的世界人口受到HCV感染[1-2]，在中國(guó)，HCV的流行率約為3.2%[3]。CHC可導(dǎo)致肝臟的慢性炎癥，若不及時(shí)治療，可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。每年約35萬(wàn)人死于與HCV感染相關(guān)的肝臟疾病[4]，且隨著年齡的增長(zhǎng)，CHC患者發(fā)展為肝硬化的比例越來(lái)越高，因此及時(shí)有效地阻斷肝纖維化可在很大程度上阻止疾病的惡性發(fā)展。本研究探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月～2014年1月本院收治的83例CHC患者，其中男54例，女29例，年齡17～68歲，平均（45.2±1.6）歲。CHC的診斷及分型符合中國(guó)2004年版《丙型肝炎防治指南》和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)的《丙型肝炎指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。確診后兩組患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>70歲；合并甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染；合并腫瘤、自身免疫性疾??；合并酒精性肝病、藥物性肝病、肝硬化等其他臨床診斷的肝損害性疾??；妊娠或哺乳期婦女；正在接受治療的患者。根據(jù)年齡的不同將其分為<60歲組（n=43）和≥60歲組（n=40）。其中<60歲組男30例，女13例；年齡18～57歲，平均（29.13±10.44）歲；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為（88.44±5.67） U/L；體重指數(shù)（BMI）為（57.04±10.70） kg/m2；HCV RNA為（6.10±1.91）×102拷貝/ml；HCV基因型1型33例，2型10例；感染途徑：血液28例，吸毒5例，性接觸6例，其他4例?！?0歲組男24例，女16例；年齡60～69歲，平均（60.59±5.31）歲；ALT為（89.21±7.10） U/L；BMI為（55.22±9.65） kg/m2；HCV RNA為（6.15±1.54）×102拷貝/ml；HCV基因型1型35例，2型5例；感染途徑：血液30例，吸毒2例，性接觸5例，其他3例。兩組患者的性別、ALT、BMI、分型感染途徑等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a（購(gòu)自上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20070055）135 μg/周或180 μg/周（體重≤65 kg者135 μg，體重>65 kg者180 μg）；同時(shí)聯(lián)合利巴韋林（四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H51023510）800～1200 mg（體重≤65 kg者800 mg，65 kg<體重<75 kg者1000 mg，體重≥75 mg者1200 mg），每日分次口服，療程為48周。如果停藥后24周，出現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）則繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療。根據(jù)患者的血常規(guī)結(jié)果進(jìn)行用量調(diào)整，同時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)給予藥物減量、延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間、暫停治療及對(duì)癥支持治療等處理。若出現(xiàn)白細(xì)胞減少者給予升白細(xì)胞藥，如地榆升白片、硫酸鋅口服溶液、復(fù)方阿膠漿等口服，嚴(yán)重者中止治療。對(duì)于血紅蛋白降低的患者，若血紅蛋白<100 g/L需減少聚乙二醇干擾素α-2a的用量；若血紅蛋白<80 g/L，需提前停藥。減量或停藥后，血紅蛋白水平可迅速恢復(fù)正常，也可給予利血生片、氨肽素片等藥物以幫助其快速恢復(fù)治療前水平。對(duì)于少數(shù)患者下降幅度大者，需暫時(shí)停藥后，給予成分輸血或應(yīng)用重組人白細(xì)胞集落刺激因子后才可恢復(fù)正常。對(duì)于食欲不振、惡心、干嘔的患者給予甲氧氯普胺、健胃消食片、多酶片等藥物，同時(shí)加強(qiáng)保肝治療，如甘草酸單胺、還原型谷胱甘肽等。出現(xiàn)皮疹者，給予抗過(guò)敏藥物和局部用藥治療。嚴(yán)重脫發(fā)者，給予何首烏片口服。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的肝功能、血常規(guī)、血脂、血糖、腹部彩超、心臟彩超及心電圖。治療開始后第1個(gè)月，每周查肝功能、血常規(guī)、血糖及心電圖，以后每月檢查1次，持續(xù)6個(gè)月，之后每3個(gè)月檢查1次。分別在治療第2、4、8、12、24、48、72周進(jìn)行HCV RNA定量檢測(cè)，觀察并記錄治療48周后兩組患者血常規(guī)各指標(biāo)水平、治療效果及發(fā)熱、惡心、乏力、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。endprint

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virological response，RVR）：治療4周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰；②早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virological response，EVR）：治療12周血清HCV RNA陰性或定量檢測(cè)降低兩個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上；③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（the end of treatment virological response，ETVR）：治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)HCV-RNA陰性；④SVR：治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)定性檢測(cè)HCV RNA陰性；⑤無(wú)效：治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA滴度較治療前無(wú)變化；⑥復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)HCV RNA陰性，但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛?yáng)性[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療48周后，<60歲組患者RVR、EVR、ETVR、SVR的比率均高于≥60歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；兩組復(fù)發(fā)率及無(wú)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者血常規(guī)各指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

<60歲組患者中性粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白下降發(fā)生率明顯低于≥60歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。兩組患者主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、乏力、脫發(fā)，且≥60歲組惡心、嘔吐、乏力的發(fā)生率高于<60歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。≥60歲組有2例患者因血紅蛋白及白蛋白明顯降低，不能耐受，治療24周后終止治療（表2）。

3 討論

HCV是于1989年發(fā)現(xiàn)的一種單正鏈RNA病毒，主要通過(guò)血液傳播。目前，關(guān)于丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制人們普遍認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，其中免疫應(yīng)答是最為重要的因素，如持續(xù)存在的HCV抗原通過(guò)Toll樣受體誘導(dǎo)天然免疫細(xì)胞激活，樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能缺陷，肝臟免疫耐受環(huán)境及Treg細(xì)胞增多等，但具體致病機(jī)制目前尚未闡明。HCV的傳播途徑類似于艾滋病，因此獻(xiàn)血者、吸毒人群、血液透析患者及性工作者也是HCV感染的高危人群。有研究對(duì)HCV感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，HCV感染的危險(xiǎn)因素依次為輸血史、手術(shù)史、靜脈注射吸毒史、性伴侶為靜脈吸毒者、性病史[6]。本次研究中由血液傳播途徑感染的患者，<60歲組占65.1（28/43），≥60歲組占75.0%（30/40），均占較高比例。

關(guān)于CHC的治療，目前國(guó)外有報(bào)道直接抗病毒藥物如蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑可能會(huì)提供更有效的治療方案，但患者的臨床研究并不包括足夠數(shù)量的患者來(lái)證明≥60歲的這個(gè)年齡段的卓越的功效。有研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療老年HCV感染患者具有較低的SVR率及較高的治療中斷率，甚至第一代蛋白酶抑制劑與不良反應(yīng)高度相關(guān)，尤其在老年患者[7-10]。因此對(duì)于老年患者的治療，尤其>70的老年患者，顯得非常棘手，尤其在很多國(guó)家，HCV逐漸老年化，該病在老年人中的流行率遠(yuǎn)高于年輕人，因此迫切需要對(duì)CHC老年患者的治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行分析，以幫助臨床治療決策的制訂。目前，聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)CHC能起到明顯抑制HCV復(fù)制的作用，是丙型肝炎抗病毒治療的首選藥物[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡的差異性使得治療有效率存在明顯差異[12]，老年CHC患者抗病毒療效較差，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高[13]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療48周后，<60歲組患者SVR率（51.2%）、ETVR率（76.4%）、EVR率（72.1%）、RVR率（65.1%）均高于≥60歲組（40.0%、87.2%、57.5%、50.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），提示非老年CHC患者的治療效果明顯優(yōu)于老年患者。Claudia等[14]研究發(fā)現(xiàn)，老年CHC患者相對(duì)較低的SVR率是由于其并發(fā)癥的質(zhì)量而不是并發(fā)癥的數(shù)量以及高度肝纖維化導(dǎo)致的較高的病毒無(wú)應(yīng)答率所致。聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療如同其他化學(xué)治療，存在較多不良反應(yīng)，其中最為重要是骨髓抑制，其原因是干擾素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制作用對(duì)骨髓造血細(xì)胞產(chǎn)生影響。研究表明，干擾素能夠誘導(dǎo)引起骨髓抑制的集落形成單位成熟，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少，因此患者治療過(guò)程中應(yīng)每周復(fù)查血常規(guī)，若有減少，可通過(guò)調(diào)整用藥劑量或重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，患者一般均可迅速恢復(fù)正常。此外，由于白細(xì)胞降低，患者的免疫力也隨之降低，極易合并感染。脫發(fā)是CHC抗病毒治療常見的并發(fā)癥，一般發(fā)生在治療后期，出現(xiàn)明顯的或暫時(shí)性脫發(fā)癥狀，停藥后頭發(fā)會(huì)恢復(fù)如初，以減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。本研究中，<60歲組患者脫發(fā)率為39.5%，與≥60歲組（40.0%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本研究通過(guò)比較聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療的43例年齡<60歲及40例年齡≥60歲CHC患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是臨床療效還是不良反應(yīng)發(fā)生情況，≥60歲組患者均較<60歲組差，究其原因可能有以下幾方面：老年患者多合并基礎(chǔ)疾病，全身健康狀況較差，免疫功能衰退，清除病毒能力下降，且組織器官功能減退，代謝率低下，對(duì)治療的耐受性較差。本研究中，≥60歲組多數(shù)患者通過(guò)合理、及時(shí)地調(diào)整藥物應(yīng)用劑量及對(duì)癥支持治療完成了整個(gè)療程的治療，然而仍有2例患者因血紅蛋白及白蛋白明顯降低，不能耐受，治療24周后終止治療。本研究中，老年患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白下降等不良反應(yīng)較多，但并未出現(xiàn)各器官系統(tǒng)感染癥狀，通過(guò)及時(shí)有效地對(duì)癥處理后，不良反應(yīng)均得到有效控制。在CHC治療中存在一些影響抗病毒治療效果的因素，包括患者和醫(yī)生兩方面的因素，從本次研究所選對(duì)象的一般資料可見，患者因素主要包括肥胖（BMI>28 kg/m2）、大量飲酒且治療期間仍然繼續(xù)飲酒、胰島素抵抗、脂肪肝，年齡較大不能耐受聚乙二醇干擾素α-2a或利巴韋林治療、依從性差等；醫(yī)生方面的因素有診治水平、診治時(shí)機(jī)的選擇、不良反應(yīng)的處理及藥物的調(diào)整等[15]。本研究中，患者均出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度和不同類型的不良反應(yīng)，醫(yī)生均給予及時(shí)有效的對(duì)癥處理，但仍有2例老年患者因無(wú)法耐受治療而終止治療。endprint

綜上所述，老年CHC患者抗病毒療效較差，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療上仍存在一定的難度。因此針對(duì)老年患者制訂安全有效的治療方案，對(duì)于降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率至關(guān)重要。

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（收稿日期：2014-09-18 本文編輯：郭靜娟）endprint

綜上所述，老年CHC患者抗病毒療效較差，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療上仍存在一定的難度。因此針對(duì)老年患者制訂安全有效的治療方案，對(duì)于降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率至關(guān)重要。

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（收稿日期：2014-09-18 本文編輯：郭靜娟）endprint

綜上所述，老年CHC患者抗病毒療效較差，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療上仍存在一定的難度。因此針對(duì)老年患者制訂安全有效的治療方案，對(duì)于降低肝硬化、肝癌的發(fā)生率至關(guān)重要。

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（收稿日期：2014-09-18 本文編輯：郭靜娟）endprint