血清IMD、CysC及FGF23與高血壓左心室肥厚的相關(guān)性研究

李 靜，徐彤彤，余 帆

血清IMD、CysC及FGF23與高血壓左心室肥厚的相關(guān)性研究

李 靜，徐彤彤，余 帆

目的探討聯(lián)合檢測血清中葉素（IMD）、胱抑素C（CysC）、成纖維細胞生長因子23（FGF23）與高血壓左心室肥厚（HLVH）發(fā)生的關(guān)系。方法 選擇單純原發(fā)性高血壓（EH）患者30例（EH組）、HLVH患者30例（HLVH組）及健康體檢者30例（對照組），行心臟彩超計算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測受試者血清IMD、CysC及FGF23水平，同時檢測相關(guān)生化指標。結(jié)果①EH組LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于對照組（P＜0.05），HLVH組LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于EH組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。②不同級別高血壓患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平隨高血壓分級上升而增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。③LVMI與IMD、CysC、FGF23呈顯著正相關(guān)性（r＝0.769、0.517、0.700，P＜0.01），以LVMI為應(yīng)變量行多元線性逐步回歸分析顯示：收縮壓（SBP）、IMD、CysC、

中葉素；胱抑素C；成纖維細胞生長因子23；高血壓；左心室肥厚

高血壓是嚴重危害人類健康的疾病，目前全球高血壓患者高達15億，其中約1／3的高血壓患者伴有左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）。隨著LVH病情進展，心肌缺血、心律失常、心力衰竭、心源性休克、猝死等發(fā)病率明顯上升［1］，故早期識別并逆轉(zhuǎn)LVH十分重要。臨床上常用心電圖、心臟彩超等檢測方法評估LVH，尚缺乏與之相關(guān)的血清學(xué)指標，中葉素（intermedin，IMD）、胱抑素C（CystatinC，CysC）、成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23）與多種心血管疾病有關(guān)。該研究通過觀察血清IMD、CysC及FGF23和左室質(zhì)

同型半胱氨酸量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）的相關(guān)性，為評估高血壓左心室肥厚（hypertensive left ventricular hypertrophy，HLVH）病情提供有益線索。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2013年8月～2014年1月至桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科及特需病區(qū)就診的原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者30例作為EH組，其中男16例，女14例，年齡39～65（56.2±3.3）歲；HLVH患者30例作為HLVH組，其中男15例，女15例，年齡42～68（57.9±5.6）歲；根據(jù)2010年中國高血壓防治指南中的高血壓分級標準將以上兩組中的60位受試者分為：高血壓Ⅰ級組20例，其中男10例，女10例，年齡39～60（56.2 ±4.3）歲；高血壓Ⅱ級組20例，其中男12例，女8例，年齡46～62（55.8±3.1）歲；高血壓Ⅲ級組20例，其中男9例，女11例，年齡50～68（57.1±4.6）歲。受試者排除標準：①肥厚性心肌病、擴張型心肌病、病毒性心肌炎、急性心肌梗死、心臟瓣膜病及先天性心臟?。虎诶^發(fā)性高血壓；③嚴重肝腎功能不全及糖尿病、甲狀腺功能亢進等內(nèi)分泌疾病。另選同期于本院體檢的健康體檢者30例作為對照組，其中男17例，女13例，年齡43～70（55.1±7.2）歲。3組受試者年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗得到醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1血壓測量 待測血壓者于坐位安靜休息5 min，選擇定期校準的水銀柱血壓計測量右上臂肱動脈血壓，以柯氏第1音和第5音確定收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）水平。連續(xù)測量2次，每次至少間隔1～2 min，若2次測量的SBP或DBP讀數(shù)相差≥0.67 kPa，則相隔5 min后再次測量，讀數(shù)取3次測量的平均值。1.2.2血清IMD、CysC及FGF23檢測 受試者均禁食8 h以上，于次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，3 000 r／min離心10 min后分離血清，置－80℃冰箱中保存待測。血清IMD、CysC及FGF23均采用ELISA法測定，試劑盒購自中國CUSABIO公司，按說明書步驟操作，測定吸光度，根據(jù)標準曲線計算血清IMD、CysC及FGF23濃度。

1.2.3相關(guān)指標檢測 應(yīng)用7600型全自動生化分析儀測定血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，CREA）、尿酸（uric acid，UA）及高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，HsCRP）水平。

1.2.4 LVH診斷 使用德國西門子Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀測定左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVDd）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT），于呼氣狀態(tài)下選擇連續(xù)3個心動周期取平均值。根據(jù)Devereux公式及Stevenson公式分別計算體表面積（body surface area，BSA，m2）及左室質(zhì)量（left ventricular mass，LVM，g），并計算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g／m2）。LVM（g）＝1.04×［（LVDd＋IVST＋IVPWT）3－LVDd3］－13.6；BSA（m2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.012 8×體重（kg）－0.152 9；LVMI（g／m2）＝LVM／BSA。根據(jù)2010年中國高血壓防治指南［2］，超聲心動圖（ultrasonic cardiogram，UCG）診斷LVH標準：LVMI＞125 g／m2（男），＞120 g／m2（女）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩變量間關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析，影響LVMI的多因素分析采用多元線性逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 對照組、EH組、HLVH組觀察指標比較觀察指標經(jīng)正態(tài)性檢驗均符合正態(tài)分布。3組受試者BMI、FPG、TG、HDL、LDL、BUN、CREA、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；3組受試者SBP、DBP、IMD、CysC、FGF23、Hcy、LVMI、TC、HsCRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中EH組LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于對照組，HLVH組LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于對照組和EH組（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同級別高血壓患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23的比較LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平經(jīng)正態(tài)性檢驗均符合正態(tài)分布且滿足方差齊性條件，進一步行單因素方差分析示：不同級別高血壓患者其LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平隨血壓分級的升高而遞增，3個級別高血壓患者其LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中高血壓Ⅱ級組高于高血壓Ⅰ級組（P＜0.05），高血壓Ⅲ級組高于高血壓Ⅰ級組和高血壓Ⅱ級組（P＜0.05）。見表2。

表1 3組觀察指標比較（n＝30，±s）

表1 3組觀察指標比較（n＝30，±s）

與對照組比較：*P＜0.05；與EH組比較：△P＜0.05

項目對照組EH組HLVH組F值P值BMI（kg／m2）25.52±2.9826.39±2.5625.89±3.260.6500.525 SBP（kPa）16.19±1.2522.00±2.21*23.04±2.45*18.989＜0.001 DBP（kPa）10.38±0.9012.38±1.67*12.68±1.85*7.996＜0.001 IMD（ng／L）40.07±4.9273.40±8.10*84.43±9.37*△270.216＜0.001 CysC（mg／L）0.93±0.191.15±0.37*1.43±0.41*△17.442＜0.001 FGF23（ng／L）71.24±11.55121.61±27.76*149.76±35.28*△66.273＜0.001 Hcy（μmol／L）13.04±3.2014.81±4.1416.97±3.79*8.360＜0.001 LVMI（g／m2）93.74±11.39110.42±8.37*137.92±9.49*△154.609＜0.001 FPG（mmol／L）5.33±0.795.49±1.095.37±0.880.2690.765 TC（mmol／L）4.41±0.754.79±1.215.37±1.05*6.7400.002 TG（mmol／L）1.22±0.521.26±0.651.26±0.540.3500.965 HDL（mmol／L）1.14±0.301.29±0.491.42±0.562.7490.070 LDL（mmol／L）2.42±0.492.42±0.622.49±0.650.1230.884 BUN（mmol／L）4.44±1.254.94±1.695.25±1.162.6240.078 CREA（μmol／L）53.09±6.5055.25±19.1556.60±13.150.4870.616 UA（μmol／L）213.01±71.13213.40±70.25213.64±80.030.0010.999 HsCRP（mg／L）12.01±9.1818.53±13.8123.76±12.96*7.0450.001

表2 不同級別高血壓患者IMD、CysC、FGF23和LVMI水平比較（n＝20，±s）

表2 不同級別高血壓患者IMD、CysC、FGF23和LVMI水平比較（n＝20，±s）

與高血壓Ⅰ級組比較：*P＜0.05；與高血壓Ⅱ級組比較：＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

項目高血壓Ⅰ級組高血壓Ⅱ級組高血壓Ⅲ級組F值P值IMD（ng／L）68.33±7.1479.80±4.39*88.61±6.40*＃＃55.212＜0.001 CysC（mg／L）1.03±0.221.17±0.221.66±0.39*＃＃26.793＜0.001 FGF23（ng／L）95.89±10.48135.24±11.54*175.93±9.32*＃＃291.310＜0.001 LVMI（g／m2）119.36±11.77122.00±16.13*131.15±19.03*＃3.0230.047

2.3 LVMI與觀察指標的相關(guān)性分析經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析顯示：LVMI與SBP、IMD、CysC、FGF23呈顯著正相關(guān)性（r＝0.684、0.769、0.517、0.700，P＜0.01），LVMI雖與DBP、Hcy、TC、HsCRP呈正相關(guān)性（r＝0.486、0.384、0.348、0.308，P＜0.05），但同SBP、IMD、CysC、FGF23相比，其相關(guān)性較弱，見表3。

2.4 LVMI與相關(guān)指標的多元線性逐步回歸分析

為排除混雜因素的影響，以LVMI水平為應(yīng)變量，以BMI、SBP、DBP、IMD、CysC、FGF23、Hcy、FPG、TG、TC、HDL、LDL、BUN、CREA、UA、HsCRP為自變量，行多元線性逐步回歸分析顯示：SBP、IMD、CysC、Hcy、FGF23進入回歸方程，是影響LVMI的獨立危險因素，見表4。

3 討論

IMD是降鈣素基因相關(guān)肽超家族成員，在體內(nèi)分布廣泛，是心血管系統(tǒng)的重要保護因子［3］。其降壓機制可能與升高循環(huán)系統(tǒng)cAMP水平、上調(diào)NO系統(tǒng)、抑制血管平滑肌細胞過度增殖有關(guān)［4］。本研究將不同級別高血壓患者血清IMD水平比較得出：IMD水平隨血壓水平升高而上升，其中高血壓Ⅱ級高于高血壓Ⅰ級，高血壓Ⅲ級遠高于高血壓Ⅱ級和高血壓Ⅰ級，該結(jié)果與相關(guān)文獻［5］報道一致，其原因可能為心肌細胞及血管內(nèi)皮細胞代償性分泌IMD以降低高血壓對機體的損傷。除降壓作用外，IMD通過增高心肌細胞Akt磷酸化水平、降低Caspase-3活性等途徑抑制心肌細胞凋亡、肥大，進而延緩心室重塑［6］。Song et al［7］認為不論在體心肌細胞還是離體心肌細胞，IMD均可抑制其凋亡。本研究中，HLVH組血清IMD水平明顯高于EH組和對照組。其原因可能為EH組及HLVH組均無冠心病、心衰等心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，心肌細胞的內(nèi)分泌功能并未嚴重受損，在高血壓的應(yīng)激狀態(tài)下，心肌細胞代償性分泌較多IMD以降低血流沖擊對心室壁的損傷。Pearson直線相關(guān)分析及多元線性逐步回歸分析顯示：IMD與LVMI密切相關(guān)，提示IMD是評估HLVH嚴重程度的一項靈敏指標。

表3 LVMI與觀察指標相關(guān)性分析

表4 LVMI水平與相關(guān)指標的多元線性逐步回歸分析

CysC又名半胱氨酸蛋白酶抑制劑，生理條件下CysC可抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性，保護細胞免受內(nèi)源性蛋白酶水解［8］。Watanabe et al［9］發(fā)現(xiàn)CysC水平與EH患者24 h平均收縮壓及頸動脈內(nèi)膜中層厚度明顯相關(guān)，推測CysC可能是反映EH患者靶器官損害嚴重程度的早期指標。閆莉等［10］將含CysC的腺病毒載體轉(zhuǎn)染自發(fā)性高血壓大鼠的心肌成纖維細胞及心室肌細胞，發(fā)現(xiàn)CysC可刺激心肌成纖維細胞增殖并增加心室肌纖維化程度。心肌纖維化是LVH的病理表現(xiàn)之一，而CysC與LVH的關(guān)系已成為近年來的研究熱點。Patel et al［11］認為高水平CysC增加了左心室壁及室間隔厚度，進而引起左心室肥大。另有研究［12］顯示隨著CysC水平增高，心腔、心臟重量均呈擴大趨勢，心室重構(gòu)程度明顯增加。本研究中HLVH組血清CysC水平明顯高于EH組及對照組，且LVMI與CysC呈正相關(guān)，行多元線性逐步回歸分析顯示CysC是影響LVMI的獨立危險因素之一。將不同級別高血壓患者血清CysC水平比較得出：血清CysC水平隨血壓水平升高而增加，這與相關(guān)研究［13］結(jié)果一致。

FGF23是多肽激素成纖維細胞生長因子家族的成員，其主要生理功能為降低血磷。FGF23水平異常導(dǎo)致的高磷血癥、高甲狀旁腺激素水平以及1，25（OH）2D3缺乏是發(fā)生心血管事件以及死亡的獨立危險因素［14］。FGF23水平增高可導(dǎo)致血管硬化，致使血壓升高。本研究顯示不同級別高血壓患者血清FGF23水平比較，高血壓Ⅱ級高于高血壓Ⅰ級，高血壓Ⅲ級遠高于高血壓Ⅱ級和高血壓Ⅰ級，這與Mirza et al［15］研究結(jié)果相同。此外，F(xiàn)GF23濃度升高非選擇性作用于心肌細胞上的FGFR1受體，產(chǎn)生局部活性生長因子FGF23樣激活作用，刺激心肌細胞肥大并出現(xiàn)間質(zhì)纖維化從而促進心室肥大［16］。Mirza et al［17］發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）患者其LVMI與血清FGF23水平呈正相關(guān)性，且更易發(fā)生心肌向心性肥厚。本研究中HLVH組血清FGF23水平明顯高于EH組及對照組，且LVMI與FGF23呈顯著正相關(guān)性，行多元線性逐步回歸分析顯示FGF23是影響LVMI的獨立危險因素之一，這與文獻［18－19］報道一致。

本研究顯示高血壓患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平顯著高于健康體檢者，其水平隨血壓分級上升而遞增。HLVH組LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平顯著高于EH組及對照組，LVMI與IMD、CysC、FGF23呈顯著正相關(guān)性，其相關(guān)性遠高于SBP、Hcy、TC及HsCRP等傳統(tǒng)心血管疾病危險因子。進一步行多元線性逐步回歸分析顯示SBP、IMD、CysC、Hcy、FGF23是影響LVMI的獨立危險因素，可在一定程度上反映心肌肥厚的嚴重程度。以上結(jié)果提示：血清IMD、CysC、FGF23水平與EH、HLVH密切相關(guān)，可能參與了EH的發(fā)生發(fā)展，并影響HLVH的進程和心臟功能。

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Correlation of serum IMD，CysC and FGF23 with hypertensive left ventricular hypertrophy

Li Jing，Xu Tongtong，Yu Fan
（Dept of Cardiology，Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541001）

ObjectiveTo analyze the relationship between serum intermedin（IMD），CystatinC（CysC）and fibroblast growth factor23（FGF23）with hypertensive left ventricular hypertrophy（HLVH）.MethodsSerum IMD，CysC and FGF23 levels of 30 patients with essential hypertension（EH group），30 hypertensions with LVH（HLVH group）and 30 healthy subjects（control group）were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.All the subjects did UCG for LVMI.ResultsLVMI and serum IMD，CysC，F(xiàn)GF23 levels were significantly higher in EH group than in control（P＜0.05），higher in HLVH group than in EH and control groups（P＜0.05）.In the patients with hypertension LVMI and serum IMD，CysC，F(xiàn)GF23 levels were increasing with increased blood pressure levels.LVMI level was positively correlated with serum IMD，CysC and FGF23 levels（r＝0.769，0.517，0.700；P＜0.01）.Line to LVMI level as the dependent variable，multiple stepwise regression analysis showed that：systolic blood pressure（SBP），IMD，CysC，homocysteine（Hcy），F(xiàn)GF23 entered regression equation.They were independent risk factors for LVMI.ConclusionSerum IMD，CysC and FGF23 levels are closely associated with EH and HLVH.They may participate in the development of EH and affect the process of HLVH.Combined-detection of serum IMD，CysC and FGF23 can be used as a reference index for the condition and prognosis of HLVH.

intermedin；CystatinC；fibroblast growth factor23；hypertension；left ventricular hypertrophy

R 544.1；R 541.3

1000－1492（2015）02－0239－05

2014－07－23接收

廣西自然科學(xué)基金（編號：2012GXNSFAA502001）；桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃（編號：20130120-1）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題（編號：S201316-03）

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院特需病區(qū)，桂林 541001

李 靜，女，醫(yī)師，碩士研究生；徐彤彤，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：xutongtongguilin＠163.com

（Hcy）、FGF23進入回歸方程，是影響LVMI的獨立危險因素。結(jié)論 血清IMD、CysC及FGF23水平與EH、HLVH密切相關(guān)，可能參與了EH的發(fā)生發(fā)展，并影響HLVH的進程。聯(lián)合檢測血清IMD、CysC及FGF23可作為評估HLVH病情及預(yù)后的參考指標。