蔡加琴 ，黃旭慧，莊 捷(福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州 350001)

結(jié)直腸癌是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一。對于不能手術(shù)切除的或者晚期結(jié)直腸癌患者，化療仍是主要的治療手段。目前結(jié)直腸癌的治療以多藥聯(lián)合化療為主，在治療的過程中，抗腫瘤藥的選擇、藥物劑量、溶劑選擇、給藥順序等因素將會直接影響腫瘤治療的有效率和患者的生存期，同時也可能加重化療不良反應(yīng)?，F(xiàn)對福建省立醫(yī)院(以下簡稱“我院”)初治的晚期結(jié)直腸癌患者一線化療藥應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查與分析，以期了解用藥合理性和趨勢，發(fā)現(xiàn)并糾正臨床存在的不合理用藥現(xiàn)象，提高化療藥的療效，促進(jìn)安全用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于我院2012 年56 例首次入院接受一線方案化療的晚期結(jié)直腸癌患者的醫(yī)囑，患者功能狀態(tài)評分(performance status，PS)均≤2 分。

1.2 方法

根據(jù)《2013 版結(jié)直腸癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南》(中文版)、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010 年版)、《新編藥物學(xué)》(17 版)、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》及相關(guān)藥品說明書等，制訂《晚期結(jié)直腸癌一線化療方案調(diào)查表》，采用回顧性方法，對56 例入院接受化療的晚期結(jié)直腸癌初治患者所使用的化療藥進(jìn)行用藥合理性評價。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

56 例患者中，男性36 例，女性20 例，男女比例為1.8∶1;年齡35 ～84 歲，平均(62.80 ±9.04)歲，以中老年患者居多，其中50 歲以上患者35 例，占62.5%;PS 評分均≤2 分。

2.2 患者的化療情況

2.2.1 化療方案選擇情況:56 例患者的初始化療方案包括奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOX)、伊立替康+ 氟尿嘧啶+ 亞葉酸鈣(FOLFIRI)、奧沙利鉑+伊立替康(FOLFOXIRI)、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、卡培他濱單藥，根據(jù)K-ras 基因突變情況選擇聯(lián)合使用貝伐單抗或者西妥昔單抗。56 例晚期結(jié)直腸癌患者一線化療方案分布見表1。

表1 56 例晚期結(jié)直腸癌患者一線化療方案分布Tab 1 Distribution of the first-line chemotherapy regimens in 56 patients with advanced colorectal cancer

2.2.2 化療藥應(yīng)用的合理性:用藥合理性包括化療方案選擇、藥物劑量、溶劑、用藥順序的合理性等。56 例患者中，初始化療藥的選擇和使用不合理率達(dá)21.4%(12/56)。在溶劑的選擇上，4 例患者使用奧沙利鉑選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，占11.4%。在藥物使用順序上，2 例患者亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用，占4.2%。奧沙利鉑、伊立替康的醫(yī)囑存在用藥劑量不足的情況，使用了奧沙利鉑的35 例醫(yī)囑中，5 例用藥劑量不足，占14.3%;使用了伊立替康的13 例醫(yī)囑中，2 例用藥劑量不足，占15.4%。11 例使用FOLFIRI 方案的醫(yī)囑中，3 例為化療方案藥物選擇錯誤，占27.3%;21 例使用mFOLFOX6 的醫(yī)囑中，2 例為化療方案藥物選擇錯誤，占9.5%;2 例使用FOLFOXIRI 的醫(yī)囑中，1 例為化療方案藥物選擇錯誤，占50.0%。

3 討論

3.1 化療方案的選擇

對晚期的結(jié)直腸癌患者，mFOLFOX6、FOLFIRI、CapeOX和單藥卡培他濱都是臨床上常用的化療方案。單藥卡培他濱化療主要適用于老年、耐受力較差的患者。本調(diào)查中，8 例使用卡培他濱的患者均為65 歲以上且體力較差(PS 評分為1 ～2 分)的老年患者。目前，用于結(jié)直腸癌治療的單克隆靶向藥物主要有西妥昔單抗和貝伐單抗，西妥昔單抗僅用于無突變的K-ras 基因野生型患者，而K-ras 基因突變型或野生型患者使用貝伐單抗均可獲益［1-3］。本研究中，4 例患者使用貝伐單抗，均為K-ras 基因突變型，因此選擇貝伐單抗是合理的。

3.2 藥物品種和聯(lián)合用藥的適應(yīng)性

氟尿嘧啶一直作為治療結(jié)直腸癌的基本化療藥而被廣泛應(yīng)用于臨床，奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗的出現(xiàn)，使結(jié)直腸癌的藥物治療取得了長足進(jìn)步［4-9］。這些藥物常聯(lián)合使用，組合成不同的方案。目前，NCCN 推薦奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的FOLFOX 方案用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。本研究結(jié)果也顯示，mFOLFOX6 方案的使用率最高，其次是卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合的CapeOX 方案。每個化療方案中藥物的選擇相對合理，均符合NCCN 指南的要求。

3.3 化療藥的溶劑選擇

根據(jù)每種藥物與溶劑的配伍穩(wěn)定性，選擇合適的溶劑非常重要。不同溶劑的稀釋會影響化療藥的穩(wěn)定性和酸堿度，選擇適宜的溶劑可減少化療藥的不良反應(yīng)，提高療效［10］。奧沙利鉑的說明書中明確指出，應(yīng)用5%葡萄糖注射液作為溶劑，因為奧沙利鉑在0.9%氯化鈉注射液以及堿性溶液中(特別是氟尿嘧啶)會部分轉(zhuǎn)化為順鉑和左旋異構(gòu)體，影響藥物活性［11］。但是，在本次調(diào)查中仍發(fā)現(xiàn)4 例選用0.9%氯化鈉注射液作為奧沙利鉑的溶劑。

3.4 化療藥的劑量

化療藥的劑量直接關(guān)系到抗腫瘤效果和不良反應(yīng)程度，通常應(yīng)嚴(yán)格按照NCCN 指南或者藥品說明書、患者年齡、體表面積，再結(jié)合其肝、腎功能和PS 評分來最終確定。伊立替康主要的不良反應(yīng)為遲發(fā)性腹瀉，臨床醫(yī)師常顧慮該不良反應(yīng)而減少伊立替康的劑量，研究結(jié)果表明，UGTIAl 基因突變情況與伊立替康發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)的密切相關(guān)［12-13］。本研究中，7例患者使用了含伊立替康的FOLFIRI 方案，這些患者在化療前均進(jìn)行UGTIAl 基因檢查，結(jié)果均為野生型，伊立替康可用標(biāo)準(zhǔn)劑量。但是，這7 例患者中有2 例使用伊立替康的劑量比標(biāo)準(zhǔn)劑量減少了30%。此外，有5 例使用mFOLFOX6 方案化療的患者，其奧沙利鉑的使用劑量僅為標(biāo)準(zhǔn)劑量的2/3。查閱病歷記錄的患者年齡，肝、腎功能，血常規(guī)和PS 評分情況，結(jié)果顯示，這些患者均應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量。目前，國內(nèi)外都有經(jīng)典的化療方案或標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)仔細(xì)分析化療前患者的病情、預(yù)后因素、并發(fā)癥等，為其制訂客觀、合理的治療方案。在肝、腎功能正常，體能狀況良好的前提下，首次應(yīng)盡可能給予足量的化療藥以提高療效，并做好不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。

3.5 化療藥的選擇和給藥順序

替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前多項小型臨床觀察結(jié)果顯示，替加氟代替氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康及亞葉酸鈣是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方案，毒副反應(yīng)輕而安全［14］。但是，NCCN 指南明確提出，一線化療方案首選氟尿嘧啶。而且，二者的劑量換算并無標(biāo)準(zhǔn)，對于臨床大范圍使用替加氟代替氟尿嘧啶作為晚期結(jié)直腸癌一線化療方案的現(xiàn)象，目前仍缺乏相關(guān)共識或指南來規(guī)范替代藥物的使用。結(jié)直腸癌的不少標(biāo)準(zhǔn)化療方案都需要多藥聯(lián)合，以起到增效減毒的作用，而有些藥物的給藥順序直接影響此作用。在含有亞葉酸鈣的方案中，通常將亞葉酸鈣先于氟尿嘧啶使用，這是因為亞葉酸鈣在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸(CH2-FH4)，與胸腺嘧啶合成酶及脫氧胸腺嘧啶核苷酸形成的三聯(lián)復(fù)合物，從而加強了氟尿嘧啶作用［15］。但本研究48 例使用了含亞葉酸鈣的方案中，有2 例將亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用。

本研究結(jié)果顯示，我院在晚期結(jié)直腸癌一線化療藥的選擇上相對合理，均遵循了相關(guān)的指南推薦。但方案實施的過程中，仍存在一些問題，如藥物劑量過低、溶劑選擇錯誤、藥物使用順序不當(dāng)?shù)?。腫瘤專業(yè)臨床藥師可通過學(xué)習(xí)相關(guān)專業(yè)知識和治療指南，掌握化療方案中各種藥物的劑量、溶劑、配制濃度、使用順序等相關(guān)知識，在審核醫(yī)囑時及時發(fā)現(xiàn)問題、及時進(jìn)行干預(yù)。由于僅對初治患者一線方案的合理性進(jìn)行評價，因此，本研究也存在著一些不足，如樣本量較少、沒有對患者進(jìn)行化療效果評價、沒有觀察化療藥滴注速度及間隔液的使用情況等。在今后的工作中，臨床藥師將根據(jù)以上不足，持續(xù)改進(jìn)，加強醫(yī)、藥、護三方的溝通交流，對護士進(jìn)行關(guān)于化療藥的使用，如化療藥的配制、滴注速度的控制和間隔液等注意事項的培訓(xùn)，協(xié)助醫(yī)師、護士合理使用抗腫瘤藥，延長患者的生存期;對患者進(jìn)行化療前的用藥教育，減輕或消除藥物的不良反應(yīng)，減少患者的痛苦，改善其生活質(zhì)量，最大程度地保障腫瘤患者用藥安全。

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