暢曉元，李上云，劉 巖

?

小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的臨床觀察

暢曉元*，李上云，劉 巖

目的 研究口服小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的療效。方法 將75例老年性瘙癢癥患者隨機分為2組。治療組口服沙利度胺75 mg，每晚1次；對照組口服鹽酸左西替利嗪片5 mg，每晚1次。分別于治療前、治療4周時進行瘙癢評分,治療后觀察兩組療效及安全性。結果 治療組和對照組治療前瘙癢評分分別為8.36±2.89、8.24±2.32，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后治療組瘙癢評分低于照組(3.71±1.92 vs.5.45±2.11)，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.74，P<0.01)，治療組總有效率為86.8%,對照組為43.2%,治療組明顯優(yōu)于對照組(χ2=15.73,P<0.01)。結論 應用小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的療效良好,值得進一步研究及推廣應用。

沙利度胺；老年性瘙癢癥；小劑量

0 引言

老年性瘙癢癥(Senile pruritus，SP)指發(fā)生于老年人無原發(fā)性皮膚損害而以瘙癢為主的皮膚病，患病率約為10%～50%，嚴重影響老年人的生活質量和身心健康［1］。沙利度胺(又稱反應停)是1953年合成的中樞鎮(zhèn)靜藥，因致畸作用被停止使用。近年來，通過對該藥藥理機制的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)其對多種難治性皮膚病有效，老年瘙癢癥是其適應證之一。本文應用小劑量沙利度胺治療老年性皮膚瘙癢癥38例，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 75例入選患者均為2012年7月至2014年6月于我科就診的門診病例，男58例，女17例；年齡60～81歲，平均(72.4±8.6)歲；病程3個月～11年，平均1.5年。隨機分為治療組38例，對照組37例，兩組患者的年齡、性別、病程及病情嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 入選標準［2］① 60歲以上，瘙癢持續(xù)2周以上。②全身或多個部位皮膚瘙癢，呈陣發(fā)性劇烈瘙癢，夜間明顯，無原發(fā)性皮膚損害，可伴有繼發(fā)皮損，如抓痕、血痂、苔蘚樣變、色素改變等。排除標準：①肝腎臟疾病、糖尿病、神經精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤、寄生蟲病等原發(fā)系統(tǒng)性疾病引起皮膚瘙癢；②合并其他嚴重心腦血管系統(tǒng)疾?。虎劢?周系統(tǒng)應用糖皮質激素及免疫抑制劑；④未按標準治療者或失訪者；⑤對應用藥物過敏者。

1.3 治療方法 治療組：口服沙利度胺片，75 mg，每晚1次，外用本院自制維生素E軟膏，2次/d；對照組：口服鹽酸左西替利嗪片5 mg，每晚1次，外用本院自制維生素E軟膏，2次/d，兩組患者均用藥4周后停藥。于治療前、治療4周時記錄患者自覺癥狀及繼發(fā)皮疹改善狀況。觀察不良反應發(fā)生，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。如瘙癢癥狀完全緩解，沙利度胺片減為50 mg每晚1次，左西替利嗪片5 mg，隔日1次。治療期間囑患者洗浴避免堿性清潔劑，避免熱水洗燙及搔抓刺激，避免飲酒及海鮮、辛辣刺激飲食。多食水果蔬菜，保持大便通暢，貼身內衣選擇純棉織品，避免化纖、毛織品。

1.4 療效評價標準 瘙癢評分根據(jù)國內外改良的瘙癢評分等級標準［3］，從瘙癢的程度、發(fā)作累及部位、頻率以及是否影響睡眠四項相加所得對瘙癢進行評估：①瘙癢程度：無瘙癢(0分)，輕度瘙癢無需搔抓(1分)，中度瘙癢需要搔抓(2分)，重度瘙癢經搔抓后仍無法緩解，皮膚可見抓痕(3分)，重度瘙癢經劇烈搔抓可見皮膚破損(4分)；②瘙癢部位：身體1～2個部位(1分)，超過3個部位，小于體表面積50%(2分)，大于體表面積50%或累及全身(3分)；③瘙癢頻率：無瘙癢(0分)，有時感到瘙癢，持續(xù)時間<30 min(1分)，經常感到瘙癢，持續(xù)時間30 min～2 h(2分)，持續(xù)瘙癢，持續(xù)時間>2 h(3分)。④對睡眠影響評分:無影響為0分;因瘙癢覺醒1次為2分;覺醒2次為3分;覺醒3次或以上為4分。皮膚瘙癢總評分為四項之和。

根據(jù)患者治療后瘙癢評分下降指數(shù)計算療效指數(shù)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。治愈：瘙癢緩解，皮疹全部消退；顯效：瘙癢和皮疹明顯減輕,療效指數(shù)>70%；有效：瘙癢和皮疹減輕,療效指數(shù)30%～70%；無效：瘙癢和皮疹無明顯變化,療效指數(shù)<30%。治愈和顯效兩項合并計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計學處理使用SPSS 13.0軟件，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效比較 兩組治療前瘙癢評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后治療組瘙癢評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.74，P<0.01)，見表1。治療組總有效率為86.8%，優(yōu)于對照組的43.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表1 兩組治療前后瘙癢評分

注：*與對照組比較，P<0.01

表2 兩組療效比較(例)

注：*與對照組比較,χ2=15.73，P<0.01

2.2 不良反應 治療組4例患者出現(xiàn)頭昏，2例患者出現(xiàn)困倦、口干，2例患者出現(xiàn)輕度便秘，未觀察到有手足麻木或感覺異常的神經炎癥狀；對照組2例患者出現(xiàn)頭昏、口干，1例患者出現(xiàn)困倦，均可耐受，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常。

3 討論

SP是60歲以上老年人常見的一種精神障礙性皮膚病，常可引起頑固性瘙癢，嚴重影響老年患者的睡眠、工作、學習、家務勞動以及社交等。嚴重者可引起焦慮和抑郁，而焦慮和抑郁等的負面情緒使患者的瘙癢閾值降低，對瘙癢的耐受程度下降，進而搔抓導致皮損加重，進入惡性循環(huán)，嚴重降低患者的生活質量。長期慢性刺激可致皮膚肥厚，也可成苔蘚樣變或濕疹樣變等繼發(fā)性損害，就診時臨床醫(yī)生一般會建議患者改善生活習慣，局部皮膚保濕，常采用抗組胺藥、鈣劑、鎮(zhèn)靜催眠類藥物及激素類藥物等控制癥狀，效果并不滿意。老年性皮膚瘙癢癥的病因及發(fā)病機制復雜，目前認為可能與以下因素相關：①皮膚屏障功能受損：隨著老年人生理性激素水平下降，皮膚老化，皮膚組織和血管系統(tǒng)發(fā)生萎縮，從而導致皮膚保水性能降低；汗腺、皮脂腺的分泌功能減退，出汗和皮脂產生減少，皮膚表面水分蒸發(fā)而使皮膚干燥脫屑，故干燥癥的發(fā)病率在老年人中隨年齡增長而增加，其可能是引起老年性瘙癢的最常見原因。皮膚屏障修復功能受損以及溫度調節(jié)能力下降，這些改變可以降低老年人對周圍環(huán)境變化的適應能力，易受溫度、濕度等環(huán)境因素及不良化學或物理刺激的影響而誘發(fā)或加重瘙癢［4］。②物理刺激：瘙癢的發(fā)生可誤導人意識到不夠清潔而增加洗浴次數(shù)，增加搓澡巾機械磨擦以及局部搔抓從而加重皮膚干燥。干燥-瘙癢-刺激-更干燥這種惡性循環(huán)使疾病進一步加重而增加治療難度。④干燥環(huán)境：秋冬季節(jié)環(huán)境濕度低，干燥冷風可增加水分的損失,重復的輕微外傷等均可進一步擾亂皮面的水脂平衡,使其經皮吸收增加,而接觸的刺激物和致敏物進一步損傷刺激皮膚而促進瘙癢的發(fā)生和發(fā)展，故本病好發(fā)于秋冬季［5］。⑤炎性介質的參與：專家共識［6］指出，多種介導瘙癢的化學物質，如組胺、5-羥色胺、前列腺素、白三烯、乙酰膽堿、白介素-2等，在SP的病理生理過程中起重要作用。此外，吳躍申等［7］研究提示，血清中可檢測到免疫球蛋白IgE水平升高，可能在瘙癢的發(fā)病機制中起重要作用。丁媛等［8］研究發(fā)現(xiàn)，SP患者血清中TNF-α水平顯著高于正常對照組,TNF-α是刺激嗜酸粒細胞浸潤的強力趨化因子，介導嗜酸粒細胞引起過敏性皮膚病,如組織損傷或瘙癢。因此，抑制TNF-α,從而抑制嗜酸粒細胞浸潤是SP治療的一種手段。⑥精神因素：黃儉等［1］研究顯示，有38.3%的SP患者伴有不同程度的焦慮，精神因素對SP的影響可能與焦慮降低了瘙癢閾值及不良的心理暗示有關。SP患者病程較長，反復發(fā)作，而且難以治愈，患者往往失去信心和耐心，存在焦慮等負面情緒。因此，適當?shù)目菇箲]治療可以提高SP的療效。

沙利度胺的化學名為α-酞胺哌啶酮，又名反應停，1953年由德國研制，因其鎮(zhèn)靜和止吐作用而用于治療早孕反應，導致大量短肢畸形的新生兒出生(反應停事件)。沙利度胺分子結構為外消旋谷氨酸衍生物,有R和S兩種同分異構體。目前認為，R-沙利度胺與其中樞鎮(zhèn)靜作用有關,S-沙利度胺與其免疫調節(jié)和抗炎作用有關,兩者在體內生理環(huán)境下能互相轉化,而目前臨床應用的藥物為兩者的混合物［9］。近年來隨著對沙利度胺藥理作用機制研究和適應證的再認識，其免疫調節(jié)、抗炎及抑制血管新生的作用使沙利度胺在白塞氏病皮膚黏膜潰瘍、紅斑狼瘡、結節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、組織細胞增生癥、皮膚小血管炎等多種難治性皮膚病的治療中重新受到關注。沙利度胺能通過多種途徑調節(jié)細胞免疫和體液免疫，其中最主要是影響了TNF-α的表達,Yasui等［10］發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可能通過抑制I-κB磷酸化過程,從而抑制核轉錄因子(NF-κB)信號通路活化，進而在轉錄水平下調單核細胞中TNF-α的表達，在細胞水平上抑制中性粒細胞的吞噬和單核細胞的趨化作用，誘導凋亡。而TNF-α介導的嗜酸粒細胞浸潤正是SP重要的發(fā)病機制之一，沙利度胺通過抑制TNF-α表達而調控下游炎癥級聯(lián)反應，另外，沙利度胺具有穩(wěn)定溶酶體膜、抗組胺、抗前列腺素和抗5-羥色胺作用，達到抗炎止癢的目的。作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥，沙利度胺可作用于前腦睡眠中樞,產生鎮(zhèn)靜安眠作用，具有起效快、無宿醉的特點，可減輕患者的瘙癢癥狀，在一定程度上阻斷了瘙癢-搔抓的惡性循環(huán)［11］，同時還兼有抗焦慮作用，提高了療效。

Tosi等［12］對40例長期應用沙利度胺(1年以上)治療多發(fā)骨髓瘤的病例進行了隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)約75%患者出現(xiàn)了神經毒性反應，如感覺異常、頭昏、震顫等，認為沙利度胺所致的神經毒性不良反應與療程相關，而與劑量無關。本研究中少數(shù)治療組患者出現(xiàn)頭昏、困倦，患者均可耐受，未因此而停藥退出試驗，尚未發(fā)現(xiàn)感覺異常等周圍神經病變癥狀。

綜上所述，應用小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥能收到良好治療效果，優(yōu)于鹽酸左西替利嗪，同時低劑量短期應用沙利度胺降低了不良反應的發(fā)生率，患者耐受性好，為治療SP提供了新的選擇，但應密切監(jiān)測其不良反應。

［1］ 黃儉,范向華.抗焦慮藥治療老年瘙癢癥臨床療效觀察［J］.實用醫(yī)學雜志,2011,20:3767-3768.

［2］ 葛蒙梁,謝志宏,張春玲,等.122例單純性老年瘙癢癥相關因素的病例對照研究［J］.中華流行病學雜志,2006,7:627-629.

［3］ 楊潔,賀晶,漆軍,等.男性老年瘙癢癥患者瘙癢癥狀與生活質量關系的評價研究［J］.中華老年多器官疾病雜志，2009,8(2):152-155.

［4］ 劉彤云,何黎.老年性瘙癢的病理生理及其治療［J］.皮膚病與性病,2013,6:331-333.

［5］ 楊玉峰,王麗珣,劉若纓,等.榴蓮皮外洗治療老年性瘙癢癥85例［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志,2004,6:521-522.

［6］ 瘙癢炎癥性皮膚病的相關遞質與抗組胺藥應用·專家共識［J］.臨床皮膚科雜志,2007,3:191-193.

［7］ 吳躍申,水潤英,徐琴言,等.老年皮膚瘙癢癥患者血清特異IgE的檢測分析［J］.中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志,2004,3(2):89-90.

［8］ 丁媛,普雄明,吳衛(wèi)東.老年瘙癢癥患者血清中細胞因子及IgE水平檢測［J］.中國麻風皮膚病雜志,2007,8:734-735.

［9］ Eriksson T,Bjorkman S,Roth B,et al.Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide:pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man［J］.J Pharm Pharmacol,2000,52(7):807.

［10］Yasui K,Kobayashi N,Yamazaki T,et al.Thalidomide as an immunotherapeutic agent:the effects on neutrophil-mediated inflammation［J］.Curr Pharm Des,2005,11(3):395.

［11］李琳,鄭捷.沙利度胺藥理作用及臨床應用［J］.中國臨床藥學雜志,2008,2:123-126.

［12］Tosi P,Zamagni E,Cellini C,et al.Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in patients with multiple myeloma［J］.Eur J Haematol,2005,74(3):212-216.

Clinical observation of low dose thalidomide therapy in elderly patients with senile pruritus

CHANG Xiao-yuan*,LI Shang-yun,LIU Yan

(Department of Dermatology,The Seventh People′s Hospital of Shenyang,Shenyang 110003,China)

Objective To study the efficacy of oral low dose thalidomide in the treatment of senile pruritus.Methods 75 patients with senile pruritus were randomly divided into two groups.Patients in treatment group took 75 mg of thalidomide every night,while patients in control group took 5 mg of levocetirizine hydrochloride tablets every night.Score of itching was assessed before and after 4-week treatment.Efficacy and safety were evaluated after treatment.Results Itching score of treatment group and control group before receiving treatment was 8.36±2.89 and 8.24±2.32,there was no significant difference between the two groups (P>0.05).Itching score of treatment group was lower than that of control group (3.71±1.92 vs.5.45±2.11),there was significant difference between the two groups(t=3.74，P<0.01).The overall response rate of treatment group was significantly higher than that of control group (86.8% vs.43.2%,χ2=15.73,P<0.01).Conclusion Low dose thalidomide has a promising therapy effect in the treatment of senile pruritus.It is worthy of further studies and applications in clinic.

Thalidomide;Senile pruritus;Low dose

2015-03-24

沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科，沈陽 110003

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201509011