張 雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

六神丸致不良反應44例分析

張 雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

目的分析六神丸引起不良反應 （ADR）的特點和發(fā)生機制，以及與用藥方案的關系。方法對國內醫(yī)藥期刊在1994—2013年報告的44例六神丸引起的ADR進行收集、分析。結果六神丸所致ADR主要是過敏反應，包括過敏性休克在內共16例，占36.36%，臨床表現為喉頭水腫等嚴重反應，甚至有死亡病例。結論應提高六神丸的質量標準，嚴格控制用法用量及配伍用藥，減少不良反應的發(fā)生。

六神丸；不良反應；防范措施

六神丸具有清涼解毒，消炎止痛，退腫散結之功，常用于爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風喉癰，單雙乳蛾，小兒熱癤，癰瘍疔瘡，乳癰發(fā)背，無名腫毒等［1］。由于療效顯著，深受患者青睞，但使用失當導致的不良反應 （ADR）也時有報道，本研究對該藥ADR進行統計分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以 “六神丸”、“不良反應”、“致”、“引起”為關鍵詞，檢索 《中國知網全文數據庫》和 《萬方數據醫(yī)藥信息系統》，收集1994—2013年國內公開發(fā)表的醫(yī)藥期刊上關于六神丸致不良反應的文獻報道，剔除綜述性、資料不全文獻和重復病例報告，得到該藥引起ADR個案報道37篇，共44例。

1.2 方法 對44例不良反應統計表中患者性別和年齡、用藥情況、原患疾病、過敏史、ADR發(fā)生時間、癥狀表現轉歸等情況進行分析。

2 結果

2.1 性別與年齡 44例不良反應中，除1位不祥外，男性20例，女23例，年齡最小者1個月，最大者70歲，具體見表1。

2.2 原患疾病與過敏史 44例患者中，原患疾病除2例不祥外，主要為感冒、咽喉腫痛、扁桃體炎、咽炎，共34例；其余分別為疔腫和生痱子各2例、口腔潰瘍、臀部皮膚糜爛、面部浮腫和眼臉紅腫各1例。44例報告中，33例既往藥物過敏史不詳，5例無既往藥物過敏史，6例有既往ADR史，其中2例氨芐青霉素過敏，2例青霉素過敏 （1例只對苯甲醇稀釋的溶液過敏），另外1例對阿司匹林過敏，1例有家族過敏史。

表1 不良反應發(fā)生的性別與年齡分布

2.3 用法用量 除外用和含化各2例外，其余病例均口服用藥。用藥劑量：15粒 （3例）、10粒 （12例）、20粒 （2例）、60粒 （1例）、30粒 （3例）、8粒 （1例），qd；15粒 （1例）、10粒 （5例）、8粒 （2例），bid；10粒 （3例）、8粒 （1例）、20粒 （1例）、7粒 （1例）、30粒 （1例），tid；3粒 （1例），qid；劑量不明4例。

2.4 合并使用藥品情況 37例 （84.09%）單獨使用六神丸，合并用藥7例 （15.91%）。其中，合并使用青霉素2例，合并使用感冒通、VC銀翹片、四季潤喉片、乙酰螺旋霉素、穿心蓮片各1例。

2.5 不良反應發(fā)生時間 不良反應多于1周內出現，其中≤10 min 8例，11～30 m in 11例，40～60 min 4例，2 h～1 d 13例，2～4 d 5例，時間不明3例。41例是首次用藥而導致ADR發(fā)生，僅3例是口服給藥第4天出現不良反應。

2.6 ADR累及器官和臨床表現 ADR以全身性損害、呼吸系統和皮膚及其附件損害為主，見表2。涉及過敏性休克、喉頭水腫和過敏性紫癜等［2-4］。

表2 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

2.7 對癥治療、轉歸及對原患疾病的影響 44例ADR中，40例患者接受了吸氧、口服或肌肉注射的抗過敏治療 （口服潑尼松、息斯敏、賽庚啶片，肌內注射腎上腺素、地塞米松注、非那根、葡萄糖酸鈣），但仍有2例死亡［5-6］，其余1例治療不祥，3例僅采取停藥措施，結果均為好轉或治愈，對原患疾病均無明顯影響。

3 討論

3.1 六神丸致不良反應的特點 從年齡分布來看，30歲及以下的患者占多數 （52.27%），有4例小于1周歲，最小為1個月，說明嬰幼兒臟器功能發(fā)育不完善，功能性代謝酶缺失，可能影響有毒藥物的降解，降低患者對藥物的耐受力，增加不良反應發(fā)生率。

從基礎疾病來看，患者所處狀態(tài)不同，對藥物致不良反應的敏感性也有所差異［7］。文獻報道［8］，1例6個月幼兒因尿布疹外用六神丸引起中毒，很可能是小兒皮膚角化層薄，因糜爛破壞了屏障作用，產生的炎癥使血流加快，致使蟾毒素等毒性成分經皮吸收能力大大提高，經血管進入體循環(huán)的劑量明顯增加，造成蓄積中毒。

就個人體質而言，2例有家族史的患者，用藥后引起了過敏性紫癜，可能是六神丸中的蟾酥、麝香等動物蛋白，在人體內具有較強的抗原性，少數過敏體質或特異性遺傳特性患者更易導致免疫反應，其ADR發(fā)生率較正常人群為高［9］。33例報告過敏史不祥，說明要加大用藥宣傳，尤其是醫(yī)務人員，用藥前要詳細詢問過敏史。

從不良反應表現來看，44例不良反應報告涉及廣泛，主要是變態(tài)反應，以全身性損害為主，且出現了死亡病例，值得臨床警惕。

從發(fā)生時間來看，絕大多數患者在服藥后1 d內出現不良反應，30 min內占近半數，出現了過敏性紫癜、喉頭水腫等，嚴重者會出現過敏性休克，需立即搶救。六神丸用藥后的1 d內是不良反應的高發(fā)期，應密切觀察，尤其是前30 min的體征變化。一旦出現不良癥狀，應停藥觀察，危重者要及時進行抗過敏等治療，防止嚴重事件的發(fā)生。

3.2 不良反應與用藥方案的關系 用法不當是一大誘因，有7例采取了合并用藥，增加了引起ADR的風險。1例患者同時服用了四季潤喉片造成腎功能損害，可能認為［10］，此類含碘潤喉片與含有朱砂的中成藥如六神丸等同時服用時，朱砂中的二價汞能與碘結合，形成碘化汞類有毒汞鹽沉淀有關。六神丸通常應口服，3次/日，溫開水吞服；40例病例遵法服用，另有2例含化，2例外用，但有文獻認為［11］，宜用溫開水吞服，禁口含服用，特別是口腔有潰瘍患者。

用藥劑量上，六神丸說明書明示：一歲每服1粒，二歲每服2粒，三歲每服3～4粒，四歲至八歲每服5～6粒，九歲至十歲每服8～9粒，成年每服10粒。統計發(fā)現，1例含服六神丸10粒，出現舌根發(fā)硬，有腫脹感，且逐漸加重；1例患者單次服用60粒引起中毒，說明即使成年人也不宜超量使用。1例3個月患兒一次服用8粒，出現全身肌肉陣攣性抽動，口吐白沫，這主要是新生兒腎臟、神經系統功能尚未發(fā)育完全，對藥物極為敏感［12］，經腎清除是延遲的，需要減量，尤其不應過量。另外，1例男性患者自服六神丸30粒出現陽強不衰，實屬特殊，考慮是否與麝香酮的雄性激素樣作用有關。

給藥時間上，2例患者均晨起時空腹口服六神丸15粒，10min即出現過敏性休克，因為六神丸含有的有毒成分對胃腸刺激性大，空腹時人體抵抗力下降，對藥物的耐受性下降，容易發(fā)生不良反應。

3.3 引起不良反應的機制 六神丸所含成分復雜，牛黃中含有的動物蛋白和多肽等大分子物質也具有致敏作用；麝香有腎毒性，妊娠子宮對所含的麝香酮敏感，容易導致流產，故孕婦禁用；此外，雄黃、冰片等安全劑量范圍窄，尤其雄黃成分為硫化砷，有較大毒性，在胃酸作用下生成砷離子，長期或過量使用易引起精神萎靡，神志不清等蓄積中毒性神經衰弱癥狀，甚至可能發(fā)生慢性砷中毒及肝、腎損害等不良反應。2例患者含化10 m in后出現支氣管哮喘，可能是由蟾酥引起的，因其主要為強心配糖體、蟾酥毒素、兒茶酚胺類化合物等動物蛋白成分，有局麻作用，若口中含化過久，有致軟腭局部神經損害的可能［14］。

18例患者用藥劑量不當，多是單次超量使用，為15～30粒，最大達60粒，相當于188.1 mg（按每1 000粒重3.135 g計）。藥物成分中基本結構與強心苷原相似的蟾毒配基類和蟾毒素類化合物，均有強心作用，通過迷走神經中樞或末梢直接作用于心肌，1例1個月患兒心臟尚屬稚嫩，一次過量服用10粒，致使心肌損害、心動過緩，繼而心律失常死亡。雖然有研究證實［15］，六神丸及其組分雄黃、蟾酥毒性遠小于無機砷化物As5+，但為安全起見，服用六神丸時仍應嚴格控制劑量與年齡，應以說明書劑量為限，尤應謹記 “若欲內服，勿過三厘” （150mg），對l周歲以內小兒慎用，新生兒禁用［16］。

3.4 合理用藥建議 首先，應仔細詢問患者用藥史及過敏史，有藥物、食物過敏史及過敏體質的患者慎用本品；其次，正確指導患者及其家屬用藥，不宜空腹服用；避免不當聯合用藥，保持用藥在限量之內；外用時，如紅腫已出膿或穿爛，切勿再敷，更不可大面積或長期涂擦。六神丸的不良反應，尤其是過敏性休克發(fā)生在用藥30 min內，皮疹大多數發(fā)生在用藥數小時或數日，故建議首次用藥應在醫(yī)院使用，用藥后觀察30 min，無不良癥狀后方可離院。同時，可開展多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照的大規(guī)模臨床試驗研究，積累科學用藥依據；充分結合基礎醫(yī)學研究手段，從現代病理生理學角度，深入探究該復方的作用機制［17］。

4 結語

本品的不良反應以過敏性休克和中毒反應比較多見，是值得重點關注的。正確選擇用藥人群，用藥前仔細詢問患者用藥史及過敏史，加強用藥指導和監(jiān)測，發(fā)生不良反應后積極、準確救治等是預防或減少危害的有用措施。

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1001-1528（2015）04-0921-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.055

2014-04-04

張 雷，男 （1981—），學士，主管中藥師，執(zhí)業(yè)藥師，從事醫(yī)院藥學工作。Tel：13912658972，E-mail：zhl0320@163.com