孫繼超， 張碧霞， 韓新民*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210046；2.鹽城市婦幼保健院，江蘇鹽城224001）

［綜 述］

中藥復(fù)方對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

孫繼超1， 張碧霞2， 韓新民1*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210046；2.鹽城市婦幼保健院，江蘇鹽城224001）

通過(guò)系統(tǒng)查閱近年來(lái)中藥復(fù)方對(duì)注意力缺陷多動(dòng)障礙 （ADHD）實(shí)驗(yàn)及臨床報(bào)道，對(duì)實(shí)驗(yàn)方法、結(jié)果及臨床研究進(jìn)行總結(jié)，為中藥復(fù)方進(jìn)行ADHD的治療以及實(shí)驗(yàn)提供參考。從現(xiàn)有臨床報(bào)道可以看出中藥復(fù)方對(duì)ADHD的療效確切，已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示中藥復(fù)方能改善動(dòng)物多動(dòng)、沖動(dòng)等行為學(xué)表現(xiàn)，對(duì)動(dòng)物模型血清及腦組織單胺類(lèi)遞質(zhì)及其代謝系統(tǒng)相關(guān)蛋白具有調(diào)節(jié)作用。盡管中藥復(fù)方對(duì)ADHD實(shí)驗(yàn)及臨床研究取得了一些進(jìn)展，但仍存在一些不足之處，如藥物有效成分尚不明確、缺乏中藥復(fù)方的安全性評(píng)價(jià)等，需要進(jìn)一步深入研究。

中藥復(fù)方、動(dòng)物模型、注意力缺陷多動(dòng)障礙、臨床研究、綜述

注意力缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），是兒童期常見(jiàn)的心理行為障礙疾病，主要表現(xiàn)為注意障礙、多動(dòng)不寧；還有易激怒、好沖動(dòng)等表現(xiàn)。常合并其他障礙，如：學(xué)習(xí)困難、品行障礙、抽動(dòng)障礙及某些情緒障礙。據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，全球?qū)W齡期兒童及青少年患病率約為5.29%［1］。近年來(lái)我國(guó)注意力缺陷多動(dòng)障礙的臨床報(bào)道發(fā)病數(shù)量明顯增加，嚴(yán)重影響患病兒童的智力開(kāi)發(fā)和心理健康成長(zhǎng)，所以該病越來(lái)越受到社會(huì)和家庭的關(guān)注。目前注意力缺陷多動(dòng)障礙的西醫(yī)治療以哌甲酯為首選，但是其副作用較多，存在飲食減退、誘發(fā)抽動(dòng)、心率增加、藥物依賴、停藥后反跳等不良反應(yīng)，制約了臨床治療。在這樣的背景下，中醫(yī)藥治療越來(lái)越受到人們的重視。據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，中醫(yī)藥治療雖起效慢，但療效確切，且未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)，停藥后反跳少，無(wú)成癮性形成［2］。現(xiàn)將中藥復(fù)方對(duì)ADHD的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)報(bào)道綜述如下。

1 臨床研究進(jìn)展

自上世紀(jì)80年代以來(lái)，ADHD開(kāi)始進(jìn)入中醫(yī)藥工作者的視野，經(jīng)過(guò)30余年不斷的認(rèn)識(shí)總結(jié)，現(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病的病機(jī)為陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能不全，與心、肝、脾、腎四臟關(guān)系密切。由于該病的臨床癥狀復(fù)雜，且各家學(xué)派的觀點(diǎn)有所不同，導(dǎo)致治療ADHD的治法方藥各有倚重。梅其霞等［3-4］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照分組治療發(fā)現(xiàn)小兒智力糖漿（雄雞、龜甲、龍骨、遠(yuǎn)志、石菖蒲組成，輕度患兒每次10 mL，每日2次；中、重度者15 mL，每日2次或10 mL，每日3次）與利他林 （10～40mg/d）總有效率無(wú)顯著差異（P＞0.05），且小兒智力糖漿更加適用于ADHD輕、中度患者，其不良反應(yīng)少于利他林。韓新民等［5］認(rèn)為心肝火旺證是兒童多動(dòng)癥的主要證型之一，擬用安神定志靈方 （黃芩、連翹、醋柴胡、郁金、決明子、天竺黃、鉤藤、石菖蒲、全當(dāng)歸、生地黃、益智仁、炙遠(yuǎn)志配方顆粒，1次1包，1日2次）分別與靜靈口服液 （遼寧本溪普濟(jì)制藥有限公司生產(chǎn)，1次1瓶，1日2次）及利他林 （6～8歲每次5mg，9～14歲每次10 mg，1日2次）隨機(jī)對(duì)照治療，發(fā)現(xiàn)安神定志靈療效與靜靈口服液及利他林無(wú)顯著性差異（P＞0.05），且安神定志靈遠(yuǎn)期療效可能優(yōu)于利他林。劉小凡等［6］采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照藥?kù)o靈口服液平行對(duì)照、多中心臨床設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)小兒黃龍顆粒 （熟地黃、白芍、麥冬、知母、五味子、煅龍骨、煅牡蠣、黨參、石菖蒲、遠(yuǎn)志、桔梗組成，6～9歲1次1袋，10～14歲1次2袋，1日2次）配合靜靈口服液治療注意力缺陷障礙證屬陰虛陽(yáng)亢證療效明顯優(yōu)于對(duì)照組 （對(duì)照組單純給予靜靈口服液）；黃斌等［7］采用隨機(jī)單盲法對(duì)照研究多動(dòng)寧膠囊 （熟地黃、龜板、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、化橘紅等組成，每次4粒，每日3次）與利他林 （每日10～30 mg，分2次口服）的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩者總有效率無(wú)顯著差異 （P＞0.05），且多動(dòng)寧膠囊不良反應(yīng)較利他林少 （P＜0.05）。岳維真等［8］通過(guò)臨床治療24例陰虛陽(yáng)亢證的ADHD患兒，發(fā)現(xiàn)靜靈口服液 （每次10 mL，每日2次）可以改善患兒多動(dòng)不寧、多言多語(yǔ)、性急易怒等核心癥狀，且未發(fā)現(xiàn)不良事件。顧明達(dá)等［9］將176例ADHD患兒隨機(jī)分為靜意方組 （黨參顆粒10 g、炒白術(shù)顆粒10 g、遠(yuǎn)志顆粒6 g、石菖蒲顆粒6 g、珍珠母顆粒30 g、琥珀粉顆粒3 g，開(kāi)水沖至150 mL，分早、午餐后服用）、利他林組 （0.3～0.6 mg/kg，從每日5～10 mg開(kāi)始加量，每日總量＜40 mg，每周連用5 d，每天2次）及聯(lián)合治療組 （按上述服藥方法聯(lián)合使用），發(fā)現(xiàn)3組治療前后對(duì)比癥狀均有好轉(zhuǎn) （P＜0.01或P＜0.05），且中藥組和聯(lián)合組中醫(yī)證候療效高于同期利他林組 （P＜0.01或P＜0.05），認(rèn)為靜意方治療脾虛痰蒙、心肝火旺證兒童臨床療效肯定，能改善患兒注意力，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。錢(qián)進(jìn)［10］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照分組治療發(fā)現(xiàn)滋水涵木法 （柴胡10 g、白芍10 g、川芎3 g、生地黃10 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、防風(fēng)5 g，水煎至150 mL，每日服用2次）能顯著改善兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的臨床癥狀和相關(guān)指標(biāo)，其總有效率與利他林組 （6～8歲每次5 mg，9～14歲每次10 mg，每日2次）無(wú)顯著差異 （P＞0.05），且治療組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于利他林組 （P＜0.05）。張驃等［11-12］在確保多動(dòng)安口服液 （熟地15 g、制首烏10 g、白芍10 g、白蒺藜10 g、珍珠母15 g、鉤藤6 g、知母10 g、黃柏6 g、當(dāng)歸10 g、炙遠(yuǎn)志10 g、柏子仁10 g、五味子10 g、甘草6 g制成口服液生藥含量3.2 g/mL，10 m L/次，每日2～3次）臨床療效的基礎(chǔ)上，對(duì)藥物作用的生化機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒24 h尿液中NE、DA、5-HT及其代謝產(chǎn)物的含量均低于正常兒童 （P＜0.01），經(jīng)治療后，部分ADHD兒童尿液中的上述成分顯著提升（P＜0.01），與正常兒童比較無(wú)明顯差異 （P＞0.05），認(rèn)為多動(dòng)安口服液的機(jī)制之一可能是提高ADHD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類(lèi)遞質(zhì)NE、DA、5-HT及其代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)三者失衡狀態(tài)。Li JJ等［13］通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)寧動(dòng)顆粒 （鉤藤10 g、天麻10 g、黨參10 g、麥冬10 g、五味子10 g、龍骨15 g、牡蠣30 g、白芍10 g、甘草6 g等，深圳三九現(xiàn)代中藥加工制備，5 mg/（kg·d）對(duì)ADHD患兒短期作用安全有效，可以增加血清高香草酸濃度以調(diào)控多巴胺代謝。從進(jìn)行臨床觀察的文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方組成以滋陰補(bǔ)腎、清心平肝、化痰開(kāi)竅、安神益智類(lèi)藥物多見(jiàn)，但藥物組成又各有側(cè)重，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特色。臨床研究體現(xiàn)出中藥不良反應(yīng)少，與西醫(yī)一線藥物的隨機(jī)對(duì)照使中藥復(fù)方的有效性更具說(shuō)服力，并且已經(jīng)有學(xué)者試圖去研究復(fù)方相關(guān)的生化機(jī)制以說(shuō)明中藥復(fù)方的作用機(jī)制。

2 實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)中藥復(fù)方對(duì)ADHD的實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容多圍繞動(dòng)物行為學(xué)及中藥復(fù)方作用機(jī)制的相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容基本與國(guó)際熱點(diǎn)相符，但是由于實(shí)驗(yàn)對(duì)于經(jīng)費(fèi)、技術(shù)及硬件水平要求較高，制約了中醫(yī)學(xué)者對(duì)ADHD的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)研究數(shù)量相對(duì)較少，內(nèi)容相對(duì)局限?，F(xiàn)將近年來(lái)相關(guān)ADHD的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

2.1 動(dòng)物行為學(xué)觀察 動(dòng)物行為學(xué)觀察在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被廣泛應(yīng)用有其特殊意義［14］。在ADHD動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，特征性的行為常被用來(lái)驗(yàn)證藥物的療效［15-18］，如開(kāi)場(chǎng)試驗(yàn)常用于觀察大鼠的活動(dòng)情況，Morris水迷宮、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)用于判斷動(dòng)物空間學(xué)習(xí)與記憶能力，注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力實(shí)驗(yàn)用于檢驗(yàn)動(dòng)物注意力集中情況，五項(xiàng)選擇的連續(xù)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)實(shí)驗(yàn)用于觀察動(dòng)物沖動(dòng)行為的程度，高架十字迷宮考察焦慮狀態(tài)等。

賴東蘭等［15-19］通過(guò) “五項(xiàng)選擇的連續(xù)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)”，發(fā)現(xiàn)益智寧煎劑 （龜板、生龍骨、遠(yuǎn)志、石菖蒲、夜交藤、熟地、黨參、云苓、浮小麥、五味子等，灌胃生藥質(zhì)量濃度為1.154 g/mL，灌胃高、低劑量分別為12.6 mL/kg、6.3 mL/kg）能夠顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠 （SHR）的持續(xù)性主動(dòng)注意力及沖動(dòng)行為；通過(guò)觀察SHR大鼠自發(fā)活動(dòng)時(shí)間、豎立次數(shù)及爬跳次數(shù)，發(fā)現(xiàn)益智寧煎劑能顯著改善大鼠的多動(dòng)癥狀。陳永輝等［20］通過(guò)跳臺(tái)法發(fā)現(xiàn)益智丹膠囊（熟地、龜板、鹿角、石菖蒲、丹參、五味子等，每克含生藥1 g，灌胃時(shí)分高、低劑量，生藥質(zhì)量濃度分別為1.2 g/m L和0.6 g/mL，按0.2 mL/10 g給藥）對(duì)東莨菪堿、亞硝酸鈉、乙醇所致的記憶障礙模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能有明顯改善作用。張驃等［21］通過(guò)跳臺(tái)法發(fā)現(xiàn)多動(dòng)安口服液（熟地30 g、制首烏20 g、白芍20 g、白蒺藜20 g、珍珠母30 g、鉤藤12 g、知母20 g、黃柏12 g、當(dāng)歸20 g、炙遠(yuǎn)志20 g、柏子仁20 g、五味子20 g、甘草12 g，灌胃質(zhì)量濃度為1.53 g/m L，灌胃劑量分別為22.95、45.9 g/kg）對(duì)東莨菪堿所致記憶獲得障礙性小鼠的記憶功能有明顯的改善；并以2 min內(nèi)小鼠走動(dòng)時(shí)間及雙上肢抬舉次數(shù)為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)多動(dòng)安口服液能明顯抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)，且抑制作用與中藥劑量存在量-效關(guān)系。黃玉榮等［22］通過(guò)攀爬實(shí)驗(yàn)和自發(fā)行為實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉤藤多動(dòng)合劑 （鉤藤、陳皮、半夏、鐵落花、丹參、云苓等，灌胃生藥質(zhì)量濃度分別為3.6、1.8、0.9 g/mL，劑量分別為45、90、180 g/kg）能抑制去水嗎啡小鼠模型的攀爬行為并減少其自發(fā)行為。古今楠等［23］通過(guò)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)益智寧神顆粒（紫河車(chē)、熟地、石菖蒲、遠(yuǎn)志、澤瀉、黃連，灌胃生藥濃度分別為3.750、2.812 53、1.875 g/mL，灌胃劑量分別為37.5、28.125、18.75 g/kg）能改善SHR大鼠的認(rèn)知功能。譙志文等［24］發(fā)現(xiàn)小兒黃龍顆粒 （熟地黃、白芍、麥冬、知母、黨參、煅龍骨、煅牡蠣、石菖蒲等，灌胃高、中、低質(zhì)量濃度分別為15.00、7.50、3.75 g/mL，灌胃劑量20 mL/kg）高劑量對(duì)正常小鼠自主活動(dòng)有抑制作用，且小兒黃龍顆粒高、中劑量對(duì)阿樸嗎啡 （APO）引起的多動(dòng)小鼠自主活動(dòng)、小鼠定型活動(dòng)及攀爬行為具有抑制作用。

通過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)早期缺乏公認(rèn)的ADHD模型動(dòng)物，多以藥物造模為主，而近幾年來(lái)，以幼齡期自發(fā)性高血壓大鼠 （SHR）作為ADHD的動(dòng)物模型，為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同；從相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)看，中藥復(fù)方均能改善動(dòng)物模型的行為學(xué)指標(biāo)。模型動(dòng)物的選擇、行為學(xué)觀察的指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)儀器及實(shí)驗(yàn)方法多參考國(guó)際相關(guān)的研究，相對(duì)以前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果更能被國(guó)際學(xué)者認(rèn)同。

2.2 中藥復(fù)方作用機(jī)制的研究 ADHD的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前的研究集中在遺傳、環(huán)境、解剖、神經(jīng)遞質(zhì)等方面。而有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的研究又是其中的熱點(diǎn)，國(guó)外的研究學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究提出了諸多假說(shuō)，如 “多巴胺缺陷理論”［25］、 “多巴胺 （DA）、去甲腎上腺素 （NE）平衡失調(diào)假說(shuō)”［26］。中醫(yī)藥研究者也試圖通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，闡明中藥復(fù)方改善ADHD核心癥狀的機(jī)制。在實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，一些對(duì)檢測(cè)結(jié)果特異性強(qiáng)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法被廣泛應(yīng)用，這不僅豐富了實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，更增加了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

2.2.1 單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)酶的研究 韓新民等［27-28］發(fā)現(xiàn)安神定志靈 （黃芩10 g、連翹10 g、醋柴胡6 g、郁金10 g、決明子10 g、天竺黃10 g、鉤藤10 g、石菖蒲10 g、全當(dāng)歸10 g、生地黃10 g、益智仁10 g、炙遠(yuǎn)志6 g，灌胃生藥濃度分別為3.41、1.71、0.85 g/mL，灌胃劑量分別為34.1、17.1、8.5 g/kg）可以上調(diào)SHR大鼠血清DA及S100β蛋白水平，并能降低SHR大鼠腦組織中兒茶酚-氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 （COMT）的水平，認(rèn)為以上結(jié)果可能是安神定志靈治療ADHD有效的機(jī)制之一，但具體作用環(huán)節(jié)和效應(yīng)靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。張驃等［29］發(fā)現(xiàn)多動(dòng)安口服液顯著降低小鼠腦內(nèi)DA、5-HT水平，同時(shí)顯著提高5-HIAA水平，認(rèn)為該復(fù)方的有效機(jī)制可能與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)單胺類(lèi)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的水平與功能有關(guān)。李寶珍等［30］檢測(cè)模型小鼠的血漿、腦組織內(nèi)NE、DA、5-HT水平，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果認(rèn)為多動(dòng)合劑可以改善血漿及腦組織中DA、NE、5-HT失衡的狀態(tài)，表明該藥的藥效作用與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的生化機(jī)制有關(guān)。陳永輝等［20，31］發(fā)現(xiàn)益智丹能夠顯著提高小鼠腦組織DA水平，對(duì)NE、5-HT及其代謝產(chǎn)物也有不同的影響，認(rèn)為益智丹治療ADHD的作用機(jī)制可能與改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)突觸的信息傳遞、提高腦組織單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。賴東蘭等［32-34］發(fā)現(xiàn)益智寧能提高SHR大鼠前額葉皮質(zhì)和紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物的水平，認(rèn)為益智寧治療腎虛肝亢型ADHD的作用機(jī)制之一可能與調(diào)節(jié)單胺類(lèi)遞質(zhì)有關(guān)，其對(duì)額葉-紋狀體環(huán)路DA的調(diào)控在于提高紋狀體DA的水平，認(rèn)為紋狀體是作用靶點(diǎn)之一。馬融等［35］發(fā)現(xiàn)益智寧神顆粒能降低SHR大鼠腦組織中DA、NE的水平，認(rèn)為益智寧神顆粒抑制模型大鼠多動(dòng)、探索行為、改善認(rèn)知功能的作用在于降低腦組織DA、NE的水平，調(diào)整其失衡狀態(tài)。田慧等［36］發(fā)現(xiàn)滋腎調(diào)肝方 （熟地黃12 g、山茱萸10 g、澤瀉10 g、珍珠母15 g、龍骨15 g、生龜板10 g、僵蠶10 g、鉤藤15 g、白芍15g、茯苓15 g、法半夏10 g，灌胃生藥濃度為0.77 g/mL，灌胃量為9.4 g/kg）可顯著降低SHR大鼠腦內(nèi)海馬組織中NE的水平，升高額葉皮質(zhì)中5-HT的水平 （P＜0.05），認(rèn)為滋腎調(diào)肝方治療ADHD的作用機(jī)制之一可能與調(diào)節(jié)中樞單胺類(lèi)遞質(zhì)有關(guān)。那彬等［37-42］以東莨菪堿皮下注射SD大鼠造模，發(fā)現(xiàn)多動(dòng)停煎劑 （辛夷花10 g、天麻10 g、炒白芍30 g、板藍(lán)根15 g、玄參15 g，灌胃生藥質(zhì)量濃度分別為1.84、0.92、0.46 g/mL，灌胃劑量為9 mL/kg）能夠增加模型鼠腦組織中NE、鈣調(diào)蛋白、DβH及血清中三磷酸肌醇的水平，減少腦組織中DA、5-HT、GABA、MAO的水平，考慮多動(dòng)停煎劑可能是通過(guò)調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)酶產(chǎn)生相應(yīng)的療效。

通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有關(guān)中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)多為單胺類(lèi)遞質(zhì)含量的測(cè)定，與國(guó)外ADHD的發(fā)病假說(shuō)相符合，但中藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)檢測(cè)對(duì)象較為單一，且檢測(cè)結(jié)果存在一定的矛盾［29，31］。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果矛盾的研究缺乏重復(fù)的驗(yàn)證，沒(méi)有找到導(dǎo)致結(jié)果矛盾的根源所在。

2.2.2 額葉-紋狀體通路中相關(guān)基因、蛋白的研究 韓新民等［43-45］發(fā)現(xiàn)安神定志靈可以上調(diào)幼年雄性SHR大鼠額葉和紋狀體中多巴胺D1受體 （簡(jiǎn)稱DRD1）、多巴胺D2受體（簡(jiǎn)稱DRD2）mRNA及蛋白的表達(dá)水平，降低SHR大鼠紋狀體中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）mRNA及蛋白的表達(dá)水平，并對(duì)SHR大鼠腦邊緣系統(tǒng)中DRD3、DRD4、DRD5及前額葉皮質(zhì)中DRD4基因表達(dá)存在影響，認(rèn)為安神定志靈通過(guò)多種途徑在調(diào)控前額葉-紋狀體通路的功能中發(fā)揮著重要作用。徐謙、陳曉剛等［46-50］分別發(fā)現(xiàn)孔圣枕中丹、益智寧煎劑可提高幼齡雄性SHR大鼠大腦前額葉皮質(zhì)及紋狀體TH蛋白和基因的表達(dá)，降低前額葉皮質(zhì)及紋狀體DAT、DRD1及DRD2蛋白和基因的表達(dá)，認(rèn)為其中藥復(fù)方可能通過(guò)影響調(diào)控腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路的DA神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)而改善ADHD的癥狀。

通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的分析，發(fā)現(xiàn)早期實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容圍繞動(dòng)物行為學(xué)觀察、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)為主，近期以額葉-紋狀體代謝通路及通路中相關(guān)基因、蛋白的檢測(cè)為熱點(diǎn)，符合國(guó)際研究熱點(diǎn)的變化趨勢(shì)；從相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)看，中藥復(fù)方均能改善動(dòng)物模型的行為學(xué)指標(biāo)，對(duì)動(dòng)物模型的單胺類(lèi)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用，并能調(diào)控多巴胺通路中相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)，對(duì)中藥復(fù)方的有效性提供了有力的證據(jù)。

3 討論

中藥復(fù)方治療注意力缺陷多動(dòng)障礙的臨床有效性得到了國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者的肯定，但實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果尚未獲得國(guó)際認(rèn)可，導(dǎo)致國(guó)際學(xué)者對(duì)于中藥復(fù)方的有效性持懷疑態(tài)度。我們必須加強(qiáng)臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究的聯(lián)系，追蹤國(guó)際研究熱點(diǎn)，并且嘗試提出新的假設(shè)，運(yùn)用合理的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及規(guī)范化的操作，多環(huán)節(jié)、多層次、多途徑的闡明中藥復(fù)方改善ADHD核心癥狀的作用機(jī)制，進(jìn)一步提高臨床用藥的有效性，豐富ADHD的臨床治療。

［1］Polanczyk G，de Lima M S，Horta B L，et al.The worldwide prevalence of ADHD：a systematic review andmetaregression analysis［J］.Am JPsychiatry，2007，164（6）：942-948.

［2］唐 彥.中藥復(fù)方治療兒童多動(dòng)癥 （ADHD）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、證治規(guī)律及作用機(jī)制研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

［3］梅其霞，王敏建，李 燕，等.小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥臨床分析［J］.中成藥，2010，32（7）：1272-1274.

［4］張柳萍.小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的療效評(píng)價(jià)［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2011，12（6）：78-79.

［5］劉成全，韓新民，朱先康，等.清心平肝、豁痰開(kāi)竅法治療注意缺陷多動(dòng)障礙30例臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2010，42（12）：44-46.

［6］劉小凡，馬 融，丁 櫻，等.小兒黃龍顆粒治療注意缺陷多動(dòng)障礙隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心臨床研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（2）：171-176.

［7］黃 斌，黃 浩.多動(dòng)寧膠囊治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙綜合征的臨床研究［J］.中醫(yī)兒科雜志，2013，9（3）：16-17.

［8］岳維真，徐 汗.靜靈口服液治療注意缺陷多動(dòng)障礙臨床觀察［J］.中成藥，2006，28（6）：929-931.

［9］顧明達(dá)，朱盛國(guó)，姚 敏，等.靜意方治療注意缺陷多動(dòng)障礙兒童99例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2013，54（8）：673-676.

［10］錢(qián) 進(jìn).滋水涵木法治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙35例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2010，51（1）：37-40.

［11］張 驃，談 忠，潘仁智，等.多動(dòng)安口服液治療兒童多動(dòng)癥的臨床觀察及其生化機(jī)制研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24（2）：268-271.

［12］潘仁智，張 驃，徐 斌.多動(dòng)安治療兒童多動(dòng)癥的生化機(jī)制研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2006，10（6）：666-667.

［13］Li J J，Li ZW，Wang S Z，et al.Ningdong Granule：a comp lementary and alternative therapy in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder［J］.Psychopharmacology（Berl），2011，216（4）：501-509.

［14］韓濟(jì)生.神經(jīng)科學(xué)［M］.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：326.

［15］賴東蘭，陳曉剛，唐 彥，等.益智寧方煎劑改善SHR大鼠沖動(dòng)行為的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（12）：2569-2570.

［16］池 霞，郭錫熔，陳榮華，等.注意缺陷障礙動(dòng)物模型的行為學(xué)特征檢驗(yàn)［J］.中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10（38）：68-70.

［17］薛 丹，徐淑萍，劉進(jìn)修，等.水迷宮實(shí)驗(yàn)中三種品系小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的比較［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2010，18（2）：149-152.

［18］曹愛(ài)華，張昕婷，于 琳，等.SHR/WKY/SD大鼠的行為學(xué)特征研究［J］.中國(guó)兒童保健雜志，2013，21（7）：704-707.

［19］賴東蘭.益智寧治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的臨床與研究實(shí)驗(yàn)［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2005.

［20］陳永輝，黃 斌，趙 霞.益智丹治療兒童多動(dòng)癥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（1）：19-21.

［21］張 驃，談瑄忠，陸兔林，等.多動(dòng)安口服液的藥效及毒性研究［J］.中成藥，2001，23（2）：113-115.

［22］黃玉榮，魏廣力，龍 紅，等.鉤藤多動(dòng)合劑的藥效作用及用代謝物組學(xué)方法研究其生化機(jī)制［J］.中草藥，2005，36（3）：398-402.

［23］古今楠，馬 融.益智寧神顆粒對(duì)于注意缺陷多動(dòng)障礙動(dòng)物模型的認(rèn)知功能［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（10）：910-912.

［24］譙志文，呂珊珊，陳曉雪，等.小兒黃龍顆粒對(duì)APO模型小鼠多動(dòng)異常行為的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（10）：2914-2916

［25］Swanson JM，Kinsbourne M，Nigg J，etal.Etiologic subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder：brain imaging，molecular genetic and environmental factors and the dopamine hypothesis［J］.Neuropsychol Rev，2007，17（1）：39-59.

［26］Jones M D.Abnormal presynaptic catecholamine regulation in a hyperactive SNAP-25-deficient mouse mutant［J］.Pharmacol Biochem Behav，2001，68（4）：669-676.

［27］李亞群，韓新民，倪新強(qiáng)，等.安神定志靈對(duì)ADHD模型鼠血清多巴胺及S100β蛋白的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（4）：338-340.

［28］尹東奇，韓新民，倪新強(qiáng)，等.安神定志靈對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙模型腦組織兒茶酚-氧位甲基轉(zhuǎn)移酶含量的影響［J］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，15（4）：9-10.

［29］張 驃，談瑄忠，陸兔林.多動(dòng)安口服液對(duì)小鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響［J］.中成藥，2004，26（2）：159-160.

［30］李寶珍，王崇仁，劉昌孝.多動(dòng)合劑治療多動(dòng)綜合征生化基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2003，18（8）：504-506.

［31］陳永輝，黃 斌.益智丹對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶功能和腦組織單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（1）：18-19.

［32］唐 彥，陳曉剛，賴東蘭，等.益智寧對(duì)ADHD大鼠前額葉皮質(zhì)、紋狀體多巴胺的影響［J］.山東中醫(yī)雜志，2008，27（5）：332-33.

［33］陳曉剛，賴東蘭，沈 凌，等.益智寧方煎劑對(duì)SHR大鼠前額葉皮質(zhì)和紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物的影響［J］.中醫(yī)藥通報(bào)，2013，12（3）：61-63.

［34］賴東蘭，陳曉剛，唐 彥，等.益智寧煎劑對(duì)SHR大鼠前額葉皮質(zhì)及紋狀體多巴胺的影響［J］.中醫(yī)兒科雜志，2009，5（1）：8-10.

［35］馬 融，古今楠，李新民，等.益智寧神顆粒對(duì)自發(fā)性高血壓模型大鼠腦組織去甲腎上腺素、多巴胺的影響［J］.天津中醫(yī)藥，2008，25（1）：6-9.

［36］田 慧，李宜瑞，劉振寰.滋腎調(diào)肝方對(duì)多動(dòng)癥大鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2011，4（2）：117-119.

［37］那 彬.多動(dòng)停煎劑對(duì)擬多動(dòng)癥大鼠腦組織GABA血漿β-EP含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2012.

［38］張瑩翠.多動(dòng)停煎劑對(duì)多動(dòng)癥模型大鼠腦組織5-HT和血清PRL含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2009.

［39］胡玲娜.多動(dòng)停煎劑對(duì)擬多動(dòng)癥大鼠腦組織DA和血清Asp含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2010.

［40］張衛(wèi)平.多動(dòng)停煎劑對(duì)擬多動(dòng)癥大鼠腦組織NE和血清T3含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2010.

［41］高 輝.多動(dòng)停煎劑對(duì)擬多動(dòng)癥大鼠腦組織DβH和血清Gly含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2010.

［42］梁麗麗.多動(dòng)停煎劑對(duì)擬多動(dòng)癥大鼠腦組織CaM和血清IP3含量影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.西安：陜西中醫(yī)學(xué)院，2014.

［43］章新輝，韓新民，徐建亞，等.安神定志靈對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腦中多巴胺受體D3，D4，D5基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（10）：186-190.

［44］劉成全，韓新民，徐建亞，等.安神定志靈對(duì)ADHD模型鼠前額葉皮質(zhì)和紋狀體多巴胺D1，D2受體表達(dá)的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（7）：136-139.

［45］劉成全，韓新民，徐建亞，等.安神定志靈對(duì)ADHD模型大鼠紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（23）：101-104.

［46］陳曉剛，譚麗麗，賴東蘭，等.孔圣枕中丹對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠前額葉皮質(zhì)及紋狀體TH、DAT、DRD1、DRD2蛋白和基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（22）：113-117.

［47］徐 謙，陳曉剛，沈 耿，等.孔圣枕中丹對(duì)SHR大鼠左右腦DAT、DRD1和DRD2基因的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（9）：2124-2125.

［48］徐 謙，陳曉剛，譚麗麗，等.孔圣枕中丹對(duì)SHR大鼠前額葉皮質(zhì)及紋狀體TH、DAT蛋白和基因表達(dá)的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2011，22（1）：25-29.

［49］沈 凌，陳曉剛，譚麗麗，等.益智寧對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙大鼠前額葉皮質(zhì)及紋狀體TH、DAT、DRD1、DRD2蛋白和基因表達(dá)的影響［J］.陜西中醫(yī)，2013，34（8）：1083-1087.

［50］陳曉剛，譚麗麗，沈 凌，等.益智寧對(duì)SHR前額葉皮質(zhì)及紋狀體TH、DAT蛋白和基因表達(dá)的影響［J］.新中醫(yī)，2011，43（9）：110-112

R287

A

1001-1528（2015）04-0840-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.033

2014-04-06

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 （81273801）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金項(xiàng)目 （20123237110002）

孫繼超（1988—），男，碩士生，主要從事小兒精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。E-mail：sunjichao881177@163.com

*通信作者：韓新民，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事小兒精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。E-mail：hxm1nj@163.com