腎康注射液治療慢性腎衰竭的有效性和安全性

廉江平， 韓 珊， 方志遠(yuǎn)， 李小川， 左 燕

（1.陜西省人民醫(yī)院藥劑科，陜西西安710068；2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西西安710038）

腎康注射液治療慢性腎衰竭的有效性和安全性

廉江平1， 韓 珊2， 方志遠(yuǎn)1， 李小川1， 左 燕1

（1.陜西省人民醫(yī)院藥劑科，陜西西安710068；2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西西安710038）

目的系統(tǒng)評價腎康注射液 （大黃、黃芪、丹參、紅花）治療慢性腎功能衰竭的有效性及安全性。方法以“腎康注射液”、“慢性腎功能衰竭”為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng) （CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng) （SinoMed），手工檢索相關(guān)資料，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床對照研究。按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并采用RevMan5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共25篇隨機(jī)對照試驗(yàn)、1 897例病人符合納入標(biāo)準(zhǔn)，治療組與對照組總體效應(yīng)檢驗(yàn)，有效率P＜0.000 01，OR=4.56，95%CI［3.55，5.85］；內(nèi)生肌酐清除率 （Ccr）的影響，P＜0.000 01，WMD=4.45，95%CI［3.65，5.26］；血清肌酐（SCr）的影響，P＜0.000 01，WMD=-65.70，95%CI［-91.49，-39.91］；尿素氮（BUN）的影響，P＜0.000 01，WMD=-3.90，95%CI［-4.93，-2.86］；對血清蛋白 （Hb）、24 h尿蛋白定量 （24 h TP）、血清磷 （P）、血清鈣 （Ca）和膽固醇 （TC）的影響，實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。結(jié)論腎康注射液治療慢性腎功能衰竭是安全有效的。

腎康注射液；慢性腎功能衰竭；隨機(jī)對照試驗(yàn)；meta分析

慢性腎功能衰竭（chronic rena1 fai1ure，CRF）是多種腎臟疾病的晚期表現(xiàn)［1］，病程漫長，治愈率差，死亡率高［2］，已成為威脅公眾健康的重大問題，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，并給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。研究表明，中醫(yī)藥治療慢性腎衰有一定的優(yōu)勢和特色［3］。腎康注射液是由大黃、黃芪、丹參、紅花組成，既可補(bǔ)腎治其本，又可活血化瘀、排毒治其標(biāo)，適用于慢性腎功能衰竭的輔助治療［4-5］，通過循證醫(yī)學(xué)方法評價腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的安全性和有效性，給臨床實(shí)踐提供證據(jù)，具有一定意義。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized contro11ed tria1，RCT）；②明確診斷為慢性腎功能衰竭患者，年齡、性別、原發(fā)病、臨床分期不限；③干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（低磷，優(yōu)質(zhì)低蛋白，控制血糖，糾正水，電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂，糾正貧血等）；治療組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，靜滴腎康注射液；④有明確的結(jié)局指標(biāo)：有效率、內(nèi)生肌酐清除率 （Ccr）、血清肌酐（SCr）、尿素氮 （BUN）、膽固醇 （TC）、血清蛋白 （Hb）、24 h尿蛋白定量 （24 h TP）、血清鈣（Ca）、血清磷 （P）。排除標(biāo)準(zhǔn)①采用非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②治療措施不符合納入要求；③非臨床試驗(yàn)研究；④無法獲得結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；⑤接受透析療法或腎臟移植術(shù)者；⑥組間基線均衡性差，無可比性者。

1.2 文獻(xiàn)來源及檢索 檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng) （CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng) （SinoMed），時間為各數(shù)據(jù)庫建立至2014年3月。以 “腎康注射液”、 “慢性腎功能衰竭”為檢索詞，同時對獲取文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索和引文檢索，需要的參考文獻(xiàn)再次手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)提取與評價 編制資料提取表，包括方法學(xué)、作者、題目、發(fā)表雜志名稱、基線情況（年齡，性別，納入標(biāo)準(zhǔn)）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。由兩名評價者按照預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對所檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取資料，交叉核對，遇到不一致的情況，通過討論決定。RCT的方法學(xué)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出/失訪例數(shù)及其原因。以改良的Jadad量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量［6］，滿分7分，1～3分者屬于低質(zhì)量研究，4～7分者屬于高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.2軟件進(jìn)行Meta分析，對同類研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能較小，使用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度 （RR）或比值比 （OR）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，所有分析計(jì)算95%可信區(qū)間 （CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時，采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入RCT的一般情況 初檢文獻(xiàn)264篇，均為中文文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)文獻(xiàn)227篇，然后再閱讀全文，依據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)25篇［7-31］，共納入患者1 897例，其中治療組966例，對照組931例，基線具有可比性；治療措施均予以西醫(yī)基礎(chǔ)治療結(jié)合腎康注射液靜脈滴注，對照措施均予以西醫(yī)基礎(chǔ)治療；5項(xiàng)研究［15，17，19，21，31］加用尿毒清顆粒， 2項(xiàng)研究［10，22］加用丹參注射液，1項(xiàng)研究［23］加用愛西特，1項(xiàng)研究［9］加用愛西特和開同片，1項(xiàng)研究［11］加用海昆腎喜膠囊醛氧淀粉； 有 11 項(xiàng)研究［11，13，16-17，20-22，24，27-28，31］觀察了不良反應(yīng)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 25篇文獻(xiàn)病例分組方法均采用隨機(jī)方法，有4項(xiàng)研究［14，19，20，22］采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均僅提及 “隨機(jī)”而未敘述隨機(jī)分配的方法；均未描述是否進(jìn)行了隨機(jī)化方案的分配隱藏；有1項(xiàng)研究［19］采用了單盲法，其余均未提及使用盲法；有1項(xiàng)研究［22］敘述無脫落病例，其余均未描述失訪、退出病例數(shù)及原因；均未進(jìn)行意向治療分析。25篇文獻(xiàn)的Jadad評分均在1～3分，屬低質(zhì)量研究。

2.3 納入研究的Meta分析

2.3.1 治療有效率比較的Meta分析結(jié)果見圖1。

圖1 對照組與治療組治療有效率的森林圖Fig.1 Forest for the effective rates of the treatment group and the control group

有21篇文獻(xiàn)［7，9，11-27，30-31］觀察了兩組的治療有效率，均為計(jì)數(shù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.92，I2=0%，采用固定效應(yīng)模式。Meta分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （總體效應(yīng)檢驗(yàn)，P＜0.000 01，OR=4.56，95%的 CI［3.55，5.85］），表明治療組總體療效優(yōu)于對照組。漏斗圖圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯 （見圖2）。

2.3.2 腎康注射液治療對內(nèi)生肌酐清除率 （Ccr）的影響 見圖3。

圖2 對照組與治療組治療有效率比較漏斗圖Fig.2 Funnel plot for the effective rates of the treatment group and the control group

圖3 腎康注射液對Ccr影響的森林圖Fig.3 Forest for the effect of Shengkang Injection on creatinine clearance rate（Ccr）

有16篇文獻(xiàn) ［9，10，12，14-18，20-24，26，28，31］比較了實(shí)驗(yàn)組與對照組對Ccr的影響，兩組均為計(jì)量資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.31，I2= 13%，采用固定效應(yīng)模式。Meta分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （總體效應(yīng)檢驗(yàn)，P＜0.000 01，WMD=4.45，95%CI［3.65，5.26］），說明治療組升高Ccr效果優(yōu)于對照組。漏斗圖圖形不對稱，存在發(fā)表偏倚 （見圖4）。

2.3.3 腎康注射液治療對血清肌酐 （Scr）的影響 見圖5。有24篇文獻(xiàn)［7-24，26-31］比較了試驗(yàn)組與對照組對Scr的影響，兩組均為計(jì)量資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.000 01，I2=85%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模式。Meta分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （總體效應(yīng)檢驗(yàn)，P＜0.000 01，WMD=-65.70，95%CI［-91.49，-39.91］），說明試驗(yàn)組降低Scr的效果優(yōu)于對照組。漏斗圖圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯 （見圖6）。

圖4 腎康注射液治療對Ccr影響的漏斗圖Fig.4 Funnel p lot for the effect of Shengkang Injection on Ccr

2.3.4 腎康注射液治療對尿素氮 （BUN）的影響

圖5 腎康注射液對Scr的影響的森林圖Fig.5 Forest for the effect of Shengkang Injection on serum creatine（Scr）

圖6 腎康注射液對Scr影響的漏斗圖Fig.6 Funnel plot for the effect of Shengkang Injection on Scr

見圖7。有23篇文獻(xiàn)［7-10，12-21，23-31］比較了試驗(yàn)組與對照組對BUN的影響，兩組均為計(jì)量資料，異質(zhì)性P＜0.000 01，I2=89%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （總體效應(yīng)檢驗(yàn)，P＜0.000 01，WMD=-3.90，95%CI［-4.93，-2.86］），說明試驗(yàn)組在降低BUN的效果上優(yōu)于對照組。漏斗圖圖形基本對稱，發(fā)表偏倚不明顯 （見圖8）。

2.3.5 腎康注射液治療對其他指標(biāo)的影響 見表1。以上文獻(xiàn)還分別觀察了腎康注射液治療對血清蛋白 （Hb）、24 h尿蛋白定量 （24 h TP）、血清磷（P），血清鈣 （Ca）和膽固醇 （TC）的影響。結(jié)果顯示，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），表明腎康注射液在降低24 h TP、血清磷、TC以及升高Hb和血清鈣方面均有一定的作用。

圖7 腎康注射液對BUN影響的森林圖Fig.7 Forest for the effect of Shengkang Injection on blood urea nitrogen（BUN）

表1 腎康注射液治療對其他指標(biāo)的影響Tab.1 Effect of Shengkang Injection on other parameters

圖8 腎康注射液治療對BUN影響的漏斗圖Fig.8 Funnel p lot for the effect of Shengkang Injection on BUN

2.3.6 不良反應(yīng) 25篇文獻(xiàn)中治療組966例，未見不良反應(yīng)發(fā)生的報道，其中11篇文獻(xiàn)［11，13，16-17，20-22，24，27-28，31］在報道中提及治療組未見不良反應(yīng)發(fā)生，其余14篇文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)等相關(guān)問題。

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，腎康注射液結(jié)合西醫(yī)治療慢性腎衰竭在治療有效率、升高內(nèi)生肌酐清除率、血清蛋白，降低血肌酐，血尿素氮、24 h尿蛋白定量等方面有一定療效。所納入25篇文獻(xiàn)中過半的文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)，藥物的安全性還需要進(jìn)一步的研究證明。

本次Meta分析所納入25篇文獻(xiàn)，均為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，但大多數(shù)文獻(xiàn)未描述研究設(shè)計(jì)方法和具體的隨機(jī)化方法，存在隨機(jī)化方法不嚴(yán)謹(jǐn)或“偽隨機(jī)”的可能；所有文獻(xiàn)未描述是否實(shí)施分配隱藏，大多數(shù)文獻(xiàn)未描述是否采用盲法，因此發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚的可能性較高。這也是目前國內(nèi)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)普遍存在的問題。由于總體方法學(xué)質(zhì)量不高，因此導(dǎo)致研究結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度不高，若想得出更具有說服力的結(jié)論，有必要進(jìn)一步開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。

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Effects of Shenkang Injection on chronic renal failure：a m eta-analysis

LIAN Jiang-ping1， HAN Shan2， FANG Zhi-yuan1， LIXiao-chuan1， ZUO Yan1

（1.Department of Pharmacy，People's Hospital of Shannxi Province，Xi'an 710068，China；2.The Second Hospital Affiliated to Xi'an Medical College，Xi'an 710038，China）

Shenkang Injection；chronic rena1 fai1ure；randomized contro11ed tria1s；meta-ana1ysis

R287

A

1001-1528（2015）08-1677-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.010

2014-11-14

廉江平 （1971—），男，碩士，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。Te1：（029）85253261-2075，E-mai1：1jp2075@163.com