鄭國平 王思本 李岱 嚴森祥 朱勝裕 熊中奎

適形調(diào)強放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

鄭國平 王思本 李岱 嚴森祥 朱勝裕 熊中奎

目的 評價適形調(diào)強放療聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和不良反應。方法 42例初治或復發(fā)的IIIB～IV期NSCLC患者，采用三維適形或調(diào)強放療，范圍包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶。肺原發(fā)灶劑量40～60 Gy/20～30次，腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30Gy/10次（或40 Gy/20次），再縮野加量9Gy/3次（或20Gy/10次）；骨轉(zhuǎn)移灶放療30 Gy/10次或40 Gy/20次。自放療第1天起開始服EGFR-TKI（?？颂婺?25mg，2次/d；或吉非替尼250 mg，1次/d；或厄洛替尼150mg，1次/d），直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。放射治療結(jié)束1個月后評價療效及不良反應。結(jié)果 42例患者有效率和疾病控制率分別為28.6%（12/42）、64.3%（27/42）；中位疾病進展時間（MTTP）8.1個月，中位生存期（MST）15.5個月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。毒副反應以I～Ⅱ級為主，III級不良反應有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚搔癢，粒細胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血，無III級放射性肺炎及食管炎發(fā)生。結(jié)論 采用適形或調(diào)強放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌治療有較好的近期療效及生存，不良反應輕微，多數(shù)患者能耐受治療。

非小細胞肺癌 適形調(diào)強放療 靶向治療 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

肺癌的發(fā)病率及病死率均高居惡性腫瘤首位，盡管治療手段不斷提高，但目前非小細胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率仍不足15%[1]。近年來肺癌分子生物學研究取得突破性進展，尤其以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）最為突出。在EGFR基因突變陽性的患者中TKI治療有效率高達70%～80%，明顯延長患者無進展生存時間及生活質(zhì)量[2]。近年來，一些基礎及臨床研究均證實EGFR-TKI與放射治療聯(lián)合具有增效作用，但對EGFR-TKI同步放療治療晚期NSCLC的療效及安全性尚缺乏系統(tǒng)研究。本文回顧性分析了近年采用EGFR-TKI聯(lián)合同步放療的42例初治或復發(fā)ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料，以分析其安全性及近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年1月至2014年6月在紹興第二醫(yī)院及浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院診治的42例（其中紹興第二醫(yī)院26例，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院16例）具有完整隨訪資料的初治或復發(fā)ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，均經(jīng)細胞學或病理學證實。轉(zhuǎn)移灶根據(jù)患者的癥狀、體征并經(jīng)CT、MR或PET-CT等檢查確診。男22例，女20例。年齡47～82歲（中位年齡67歲）。功能狀態(tài)評分（PS）0～1分30例，2分12例。鱗癌12例，腺癌25例，其他5例。ⅢB期5例，Ⅳ期患者轉(zhuǎn)移灶數(shù)目均＜5個。轉(zhuǎn)移灶主要為肺、腦或骨等；其中單發(fā)轉(zhuǎn)移10例，單器官多發(fā)轉(zhuǎn)移18例，2～5個器官轉(zhuǎn)移9例，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均較局限，不影響放射野設計。

1.2 基因檢測及靶向藥物 42例患者中有22例經(jīng)基因檢測證實EGFR突變。22例基因突變患者中，3例ⅢB期及9例Ⅳ期患者將靶向聯(lián)合放療作為一線治療方案；另10例為手術(shù)、根治性放化療后轉(zhuǎn)移的患者，入組接受二線治療。其余的20例中，12例未行基因檢測，8例基因檢測陰性，均為二線治療。靶向藥物：自放療第1天起開始服EGFR-TKI，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。用法：其中服用?？颂婺?2例，吉非替尼12例，厄洛替尼8例（?？颂婺?25mg，2次/d；或吉非替尼250mg，1次/d；或厄洛替尼150mg，1次/d）。以上3種靶向藥物的選擇主要受患者入組時間及經(jīng)濟條件等影響，而與病理類型及分期無直接相關(guān)。

1.3 放射治療 所有病灶采用三維適形放療（3D-CRT）或調(diào)強放療（IMRT）。CT模擬定位，熱塑模型固定，西門子Primus H直線加速器，6 MV-X線照射。肺原發(fā)灶劑量40～60Gy/20～30次；腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30Gy/10次（或40Gy/20次），再縮野加量9Gy/3次（或20Gy/10次）；骨轉(zhuǎn)移灶放療30Gy/10次或40 Gy/20次。正常組織限制劑量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心臟V30≤40%，V40≤30%，腦干≤54Gy，視神經(jīng)、視交叉及垂體均≤54 Gy。

1.4 評定標準及觀察指標 按實體瘤療效評價標準（RECIST）進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR+PR為有效（RR），CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。不良反應評價根據(jù)NCI-CTC 3.0評價，分為I～Ⅳ級。無進展生存時間（PFS）定義為患者接受放療及靶向治療第1天起至疾病進展的時間?？偵嫫冢∣S）定義為患者接受放療及靶向治療第l天起至死亡或末次隨訪的時間。放療期間每周血常規(guī)檢查，放射治療結(jié)束1個月后評價療效及不良反應。以后的隨訪內(nèi)容中，體格檢查、胸部X線檢查（平片或CT）、腹部超聲、實驗室檢查每3個月1次；骨掃描、頭顱CT或MRI常規(guī)6個月1次；出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時隨時復查。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，率的比較采用χ2檢驗。中位生存時間及生存率分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價 全組42例患者均可評價療效，CR 1例，PR 11例，SD 15例，PD 15例，RR為28.6%，DCR為64.3%。42例患者有效率和疾病控制率分別為28.6%（12/42）、64.3%（27/42）。

2.2 隨訪及生存情況 所有患者都得到隨訪，末次隨訪時間為2014年12月31日。截至末次隨訪，26例已死亡，14例帶瘤生存，2例無瘤生存。26例死亡患者中，24例死于腫瘤進展，1例死于腦血管病變，1例死于心力衰竭。全組患者中位疾病進展時間（TTP）8.1個月，中位生存期（MST）15.5個月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。42例晚期NSCLC生存曲線見圖1。

圖1 42例晚期NSCLC生存曲線

2.3 不良反應 本組患者不良反應主要表現(xiàn)為皮膚改變、放射性食管炎、放射性肺炎、血白細胞減少、貧血、乏力及腹瀉等，以Ⅰ～Ⅱ級為主；Ⅲ級不良反應有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚瘙癢，粒細胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血，無Ⅲ級以上放射性肺炎及食管炎發(fā)生；未發(fā)生Ⅳ度不良反應，見表1。

表1 RGFR-TKI同步個體化放射治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的不良反應（例）

3 討論

85%的肺癌為NSCLC，其中2/3在確診時已失去手術(shù)根治的機會，38.1%為Ⅳ期患者[3]。不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC的標準治療方案是同步放、化療，但不良反應明顯，5年生存率僅為13%～20%。近期有多個臨床研究探索放化療加靶向藥合聯(lián)合治療Ⅲ期NSCLC的臨床研究[4-5]，認為靶向藥物和放、化療同步是安全的，并使部分患者獲益。對于Ⅳ期或經(jīng)一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC，治療目的是提高生活質(zhì)量、延長生存時間，主要的治療方法是化療和靶向治療。

靶向藥物EGFR-TKI通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號轉(zhuǎn)導，進而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，已被廣泛應用于NSCLC的二線及維持治療[6-7]，成為近期治療晚期NSCLC的重大突破。隨著臨床對NSCLC基因檢測率提高，目前進一步確立了EGFR-TKI在晚期EGFR基因突變型NSCLC一線治療中的地位[8-9]。本組42例患者無論是初次或二線治療都積極給予基因檢測，但由于部分患者或家屬不接受或樣本不足等原因僅有30例接受過基因檢測。22例基因突變患者中，12例初治者將靶向同步放療作為一線治療方案，而其余的30例均是經(jīng)一線治療后未控或復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。本研究結(jié)果顯示靶向藥物無論是一線或二線使用均能收到良好的效果；正在開展基因突變者與基因陰性或未知者療效差異的分層研究。

放射治療是非手術(shù)治愈腫瘤的主要方法，在局部晚期肺癌的治療中占有重要地位。隨著放療設備及技術(shù)的進步，放療靶區(qū)的精確性、適形度不斷改善，放射治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位也在不斷提高[10]。研究結(jié)果顯示：不論是針對伴有寡轉(zhuǎn)移NSCLC原發(fā)灶的放療，還是對有限轉(zhuǎn)移病灶進行積極局部治療都能夠改善晚期肺癌患者的生存質(zhì)量、延長生存時間[11-12]。本組患者雖然大部分為Ⅳ期患者，但在入組過程中排除了廣泛轉(zhuǎn)移的患者（轉(zhuǎn)移灶均＜5個），為放射治療的開展提供了基礎。放射治療采用精確的適形或調(diào)強治療技術(shù)，提高靶區(qū)的精確性；同時予姑息放療劑量，保護正常組織，最終實現(xiàn)盡可能地減少放療引起的毒副反應的目的。全組患者都完成計劃放療，與靶向藥物同步使用提高了原發(fā)灶的局部控制率，改善了由于腦、骨等轉(zhuǎn)移灶引起的臨床癥狀，無放療引起的Ⅲ級毒性，進一步證實了靶向藥物聯(lián)合放射治療在治療晚期NSCLC中的安全性及療效。

吉非替尼和厄洛替尼兩者原理、療效相當[13]。埃克替尼是參照吉非替尼和厄洛替尼的化學結(jié)構(gòu)設計的EGFR-TKI，其核心結(jié)構(gòu)部分與前兩者相似，但具有更好的脂溶性，更易于穿過細胞膜或血腦屏障。臨床研究顯示，埃克替尼療效及安全性均優(yōu)于吉非替尼[14]。本研究中3種靶向藥物的選擇主要受患者入組時間及經(jīng)濟條件等影響，而與病理類型及分期無直接相關(guān)。由于樣本量較小，未對3種藥物的療效及不良反應作分層分析。

IPASS研究顯示，對于EGFR基因突變的晚期（ⅢB/Ⅳ期）肺腺癌，吉非替尼一線治療的有效率為71.2%，中位PFS為9.5個月[15]。Wang等[16]研究EGFR-TKI聯(lián)合放療同步治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC（大部分病例未行基因檢測），結(jié)果顯示中位無進展生存期和中位生存期分別為10.2個月和21.8個月。1、2、3年生存率分別為57%、45%、30%。本組有效率和疾病控制率分別為28.6%、64.3%；中位疾病進展時間（TTP）8.1個月，中位生存期（MST）15.5個月。1年和2年生存率分別為58.6%和12.3%。與上述文獻報道的結(jié)果相比，本研究大多數(shù)為Ⅳ期患者，22例有基因突變，但仍取得較好的臨床療效。

本研究中，主要的不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者整體耐受性較好。Ⅲ級不良反應有皮膚的痤瘡樣皮疹及皮膚瘙癢，粒細胞減少、腹瀉、食欲減退、貧血。無Ⅲ級放射性肺炎及食管炎發(fā)生，說明在適形調(diào)強放療技術(shù)的支持下，合理控制全肺劑量，EGFR-TKI聯(lián)合同步放療治療NSCLC是安全的，并未增加間質(zhì)性肺病的發(fā)生率。

總之，基礎研究證實EGFR-TKI具有明確的放射增敏作用。本研究及已有的臨床資料顯示，精確放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期NSCLC是安全的，且具有較好的臨床療效，能顯著改善患者生活質(zhì)量，提高腫瘤局部控制率及生存率，可能優(yōu)于單用EGFR-TKI方案，是治療晚期NSCLC的一種較好的姑息手段，值得在臨床進一步開展前瞻性隨機對照研究聯(lián)合方案的可行性。

[1]Yang P,Allen M S,Aubry M C,et al.Clinical features of 5,628 primary lung cancer patients:experience at Mayo Clinnic from 1997 to 2003[J].Chest,2005,128(1):452-462.

[2]Petrelli F,Borgonovo K,Cabiddu M,et al.Efficacy ofEGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer:a meta-analysis of13 randomized trials[J].Clin Lung Cancer,2012,13(2):107-114.

[3]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[4]Ready N,Janne P A,Bogart J,et al.Chemoradiotherapy and gefitinib in stage III Non-small Cell Lung Cancer with epidermal growth factor receptor and KRAS mutation analysis：cancer and leukemia group B(CALEB)30106,a CALGB-stratified phaseⅡtrial[J]．Journal of Thoracic Oncology,2010,5(9):1382-1390．

[5]Okamoto I,Takahashi T,Okamoto H,et al.Single-agent gefitinib with concurrent radiotherapy for locally advanced Non-small Cell Lung Cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor[J].Lung Cancer,2011,72(2):199-204．

[6]Ciuleanu T,Stelmakh L,Cicenas S,et al.Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced,non-small cell lung cancer with poor prognosis (TITAN):a randomized multicentre,open-label,phase 3 study [J].Lancet Oncol,2012,13:300-308.

[7]Cappuzzo F,Ciuleanu T,Stelmakh L,et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-celllung cancer:a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2010,11:521-529.

[8]Mok T S,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocareinoma[J].N Engl J Med,2009, 361:947-957．

[9]Inoue A,Kobayashi K,Usui K,et al.First-line gefitinib for pateints with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy[J].J Clin Oncol,2009,27:1394-1400.

[10]Chen A B,Cronin A,Weeks J C,et al.Palliative radiation therapy practice in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Cancer Care Outcomes Research and Surveillance Consortium(CanCORS)Study[J].J Clin Oncol,2013,31(5):558-564.

[11]Lopez G J,Gomez D,Zhuang Y,et al.Prognostic impact of radiation therapy to the primary tumor in patients with non-smallcell lung cancer and oligometastasis at diagnosis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,84(1):e61-e67.

[12]Yao T,Okamoto T,Haro A,et al.Localtreatment of oligometastatic recurrence in patients with resected non-smallcelllung cancer[J].Lung Cancer,2013,82(3):431-435.

[13]Wu J Y,Wu S G,Yang C H,et al.Comparison of gefifinib and erlotinib in advanced NSCLC and the efect of EGFR mutations[J]. Lung Cancer,2011,72(2):205-212．

[14]Sun Y,Shi Y,Zhang L,et al.A randomized,double-blind phaseⅢ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)previously treated with chemotherapy(ICOGEN)[J]．J Clin Oncol,2011,29(Supp1):abstr 7522．

[15]Mok T S,Wu Y L,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):1-11．

[16]Wang J,Xia T Y,Wang YJ,et al.Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(3):e59-e65.

Three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)or intensity-modulated radiotherapy(IMRT)combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）for patients with advanced non-small cell lung cancer

ZHENG Guoping,WANG Siben,LI Dai,et al.
Center of Lung Cancer,Shaoxing Second Municipal Hospital,Shaoxing 312000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)or intensity-modulated radiotherapy(IMRT)combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）for patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods Forty two patients with initial or relapse IIIB-IV stage NSCLC received 3D-CRT or IMRT on primary and metastatic lesions.Radiation dose for thoracic primary lesions was 40～60 Gy/20～30 fractions;and whole brain radiotherapy(WBRT)was administered at a dose 30Gy/10 fractions(or 40 Gy/20 fractions)for brain metastasis,then boost to 9Gy/3 fractions(or 20Gy/10 fractions);the dose for bone metastasis was 30 Gy(10 fractions)or 40 Gy(20 fractions).From d1 of treatment,patients took EGFR-TKIs（Icotinib 125mg,bid;or gefitinib 250 mg,qd；or erlotinib150mg, qd）till tumor progression or unacceptable toxicities.After one month the efficacy and adverse reaction of the treatment were evaluated. Results In 42 cases,the response rate was 28.6%(12/42)and the disease control rate was 64.3%(27/42).Median time to tumor progression(MTTP)was 8.1m;median survival time (MST)was 15.5m.The 1-y and 2-y survival rates were 59.6%and 12.3%respectively.The main toxicities were I-II level,and the III level reactions included acne-like rashes and pruritis,granulocytopenia,diarrhea,loss of appetite,anemia;however radiation pneumonitis or esophagitis were not observed. Conclusion CRT or IMRT combined with EGFR-TKIs is safe and effective for patients with advanced or metastatic NSCLC.

NSCLC 3D-CRT Molecular target therapy EGFR-TKI

2015-02-02）

（本文編輯：田云鵬）

312000 紹興第二醫(yī)院肺部腫瘤診療中心（鄭國平、王思本、李岱、朱勝裕、熊中奎）；浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院放療科（嚴森祥）