譯者：吳昊，高文超，徐勝媛，許保磊，王婧冉，畢齊

（接上期）

3.12 鐮狀細(xì)胞病 鐮狀細(xì)胞?。╯ickle cell disease，SCD），是一種常染色體隱性遺傳疾病，其異常基因產(chǎn)物是一種改變形態(tài)的血紅蛋白β鏈，出生后不久便出現(xiàn)典型表現(xiàn)慢性貧血或者急性血管阻塞導(dǎo)致SCD出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征，絕大部分情況表現(xiàn)為疼痛發(fā)作。SCD的并發(fā)癥包括急性胸部綜合征、肺動(dòng)脈高壓、細(xì)菌感染和人體器官梗死，尤其是卒中。其他疾病表現(xiàn)包括磁共振成像顯示的與卒中相關(guān)的認(rèn)知缺陷以及除此之外的一些無癥狀表現(xiàn)的白質(zhì)增多。

卒中是SCD的一個(gè)主要的并發(fā)癥，主要集中在兒童時(shí)期發(fā)病。20歲以下人群的卒中患病率至少在11%以上，和大量的“靜息性卒中”病例（完全無癥狀的卒中，但是在顱腦磁共振成像上有影像學(xué)病灶）。卒中預(yù)防對(duì)于純合子SCD的患者非常重要。因?yàn)榇蠖鄶?shù)SCD相關(guān)卒中發(fā)在這些患者中。TCD可以識(shí)別卒中高危人群，允許以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的最佳的初級(jí)預(yù)防保健措施。雖然高血流速度增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制尚不清楚，但二者明確存在相關(guān)性。SCD患者兒童期卒中的風(fēng)險(xiǎn)是每年1%，但TCD顯示患者的高腦血流速度（平均速度＞200 cm/s）的卒中率大于每年10%。SCD的卒中預(yù)防試驗(yàn)的回顧性分析（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）的數(shù)據(jù)表明，大腦前動(dòng)脈速度＞170 cm/s與控制大腦中動(dòng)脈/頸內(nèi)動(dòng)脈速度后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。TCD監(jiān)測(cè)患有SCD的兒童仍然是卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，有助于減少兒童SCD人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

篩選檢測(cè)高?；颊叩淖罴杨l率尚未確定。STOP研究納入130例SCD兒童，比較定期輸血與標(biāo)準(zhǔn)治療，使用平均時(shí)間內(nèi)最大流速的方法。此外，收縮期峰值速度這個(gè)方法也可使用，在這種情況下，250 cm/s這個(gè)數(shù)值可以作為預(yù)防性輸血的閾值，通常情況下，由于年輕患者及TCD速度接近200 cm/s人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)較大，年幼的兒童和那些有較高的腦血流速度者應(yīng)該密切對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。盡管這些數(shù)值是有力的證據(jù)，但由于患者和提供者的原因，TCD篩查率還未達(dá)到最佳標(biāo)準(zhǔn)。美國國立衛(wèi)生研究院和美國兒科學(xué)會(huì)建議每年都對(duì)2～16歲的小孩進(jìn)行TCD篩查。

一些關(guān)于確定TCD是否也能預(yù)測(cè)有SCD的成人卒中的研究已經(jīng)完成，其中一項(xiàng)研究就是在SCD的健康對(duì)照組中比較TCD速率，發(fā)現(xiàn)有些SCD成人的TCD速率低于兒童，但是高于健康對(duì)照組，而且與SCD組血細(xì)胞比容呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在SCD成人中沒有發(fā)現(xiàn)高TCD速率患者（＞200 cm/s）。平均速度為110 cm/s，高于正常成人但低于SCD兒童。目前沒有權(quán)威的TCD標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測(cè)患有SCD成人的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

雖然TCD仍是最廣泛使用驗(yàn)證卒中的預(yù)測(cè)工具，其他臨床特征也與卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)研究，通過95例SCD患者的夜間血氧飽和度下降預(yù)測(cè)其發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)事件（平均年齡7.7歲；范圍1～23歲），平均隨訪6年。19例患者發(fā)生了7次卒中事件。平均夜間氧飽和度和TCD預(yù)測(cè)事件是相互獨(dú)立的。夜間血氧飽和度下降似乎預(yù)示兒童易出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙，而這與磁共振成像所示腦梗死無關(guān)。目前與夜間血氧飽和度下降相關(guān)認(rèn)知障礙的治療尚未驗(yàn)證。

磁共振成像也可以用來識(shí)別患有SCD并具有高卒中風(fēng)險(xiǎn)的兒童。SCD合作研究機(jī)構(gòu)，通過TCD監(jiān)測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)8.1%的無癥狀性磁共振成像病灶兒童和磁共振成像正常的兒童相比，隨訪5年的卒中發(fā)生率分別為8.1%、0.5%。靜息性腦梗死多中心臨床試驗(yàn)（Silent Cerebral Infarct Multicenter Clinical Trial，SIT）是一項(xiàng)隨機(jī)分組的，通過磁共振成像引導(dǎo)預(yù)防輸血對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)常規(guī)輸血后SCD兒童缺血性卒中復(fù)發(fā)率顯著減少。納入67例有頸部頸內(nèi)動(dòng)脈MRA指征患者的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)15%的患者存在狹窄或閉塞。頸部MRA在預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)中的作用尚不明確。

其他的一些臨床特征也能識(shí)別兒童TCD血流速升高和卒中風(fēng)險(xiǎn)。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥、α-地中海貧血（OR 6.45，95%CI 2.21～18.87，P=0.001）、血紅蛋白水平（每1 g/dl的OR 0.63，95%CI 0.41～0.97，P=0.038）和乳酸脫氫酶水平（每1 U/L的OR 1.001，95%CI 1.000～1.002，P=0.047）均為異常高流速的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這證實(shí)了先前報(bào)道的α-地中海貧血的保護(hù)作用，并首次發(fā)現(xiàn)G-6-PD缺乏癥和溶血分別增加TCD異常的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平分別獨(dú)立影響TCD血流速度，而年齡的影響卻不清楚。最近幾項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)SCD兒童乳酸脫氫酶濃度升高以及基線網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)，膠質(zhì)纖維酸性蛋白質(zhì)濃度升高水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙，預(yù)示亞臨床損傷。系統(tǒng)炎性標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-1β也被證實(shí)與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。未來的研究將會(huì)結(jié)合血液生物標(biāo)志物和TCD血流速的研究結(jié)果，或許能夠識(shí)別SCD兒童的最大卒中風(fēng)險(xiǎn)。

其他遺傳因素也影響SCD患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)評(píng)估了1398例SCD患者的研究，在39個(gè)候選基因上的108個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)中，發(fā)現(xiàn)在12個(gè)基因上的31個(gè)SNP位點(diǎn)與胎兒血紅蛋白相互影響共同調(diào)控卒中風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)相互作用網(wǎng)包括在轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β途徑和P-選擇素通路中與一般人群卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的3個(gè)基因。該模型在不同人群進(jìn)行了驗(yàn)證，預(yù)測(cè)114名個(gè)體的卒中發(fā)生情況，準(zhǔn)確率達(dá)98.2%。STOP數(shù)據(jù)可用來確認(rèn)先前研究結(jié)果腫瘤壞死因子（-308）G/A、IL4R 503 S/P和ADRB2 27 Q/E基因多態(tài)性與SCD患者大血管卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。與以前的研究結(jié)果相一致的是，腫瘤壞死因子（-308）GG基因型的大血管卒中風(fēng)險(xiǎn)（OR 3.27，95%CI 1.6～6.9，P=0.006）增加3倍以上。未經(jīng)調(diào)整的分析也首次發(fā)現(xiàn)了白三烯C4合酶（-444）的A/C基因突變與大血管卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。羥基脲替代紅細(xì)胞輸注治療卒中研究（Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea，SWiTCH）發(fā)現(xiàn)，在22個(gè)基因上的38個(gè)候選SNP多態(tài)性位點(diǎn)，其中5個(gè)SNP多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)有顯著的影響；在ANXA2，TGFBR3和TEK基因的多態(tài)性能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)；α-地中海貧血和ADCY9基因的一個(gè)SNP位點(diǎn)能夠降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。SIT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在G-6-PD基因上的2個(gè)突變與酶功能降低相關(guān)，SNP位點(diǎn)rs1050828和rs1050829，均與男性SCD參與者的血管病變相關(guān)聯(lián)（OR 2.78，95%CI 1.04～7.42，P=0.04）。這些遺傳變異用于卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

在隨機(jī)試驗(yàn)中，定期紅細(xì)胞輸注是唯一被證明對(duì)SCD患者卒中有預(yù)防作用的治療。STOP研究隨機(jī)將異常TCD高風(fēng)險(xiǎn)的SCD兒童分為包括疼痛發(fā)作需要紅細(xì)胞輸注的標(biāo)準(zhǔn)治療組和平均每年14次連續(xù)2年以上的定期紅細(xì)胞輸注組，將血紅蛋白S的目標(biāo)值從＞90%基線值降至＜30%基線值。除非每次紅細(xì)胞輸注時(shí)都使用患者血液被移除交換的方法，否則長期紅細(xì)胞輸注導(dǎo)致鐵中毒，需要螯合劑治療。在STOP研究中，沒有任何紅細(xì)胞輸注相關(guān)感染的證據(jù)，但鐵過載及同種異體免疫仍然是紅細(xì)胞輸注的重要風(fēng)險(xiǎn)。為了應(yīng)對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)，STOPⅡ研究檢驗(yàn)了為預(yù)防卒中曾長期行紅細(xì)胞輸注治療并停止紅細(xì)胞輸注至少30個(gè)月（30～91個(gè)月）而無明顯卒中的兒童，以及長期紅細(xì)胞輸注治療使TCD速度回歸至低風(fēng)險(xiǎn)（大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈時(shí)間平均速度＜170 cm/s）的兒童。該研究的終點(diǎn)是首次出現(xiàn)被至少2次證實(shí)的TCD異常（平均速度≥200 cm/s）或卒中。研究被提前終止，中期分析顯示終止紅細(xì)胞輸注治療的，結(jié)果更糟。其中8個(gè)孩子（約20%）耐受了長期紅細(xì)胞輸注療法的移除，但有較高的TCD逆轉(zhuǎn)率，盡管在頻繁TCD監(jiān)視下仍有較小的卒中風(fēng)險(xiǎn)。STOPⅡ的進(jìn)一步分析也證實(shí)終止紅細(xì)胞輸注治療組在磁共振成像上無癥狀腦梗死率增加（27.5% vs 8.1%，P=0.03）。SCD兒童卒中的一級(jí)預(yù)防方法仍然集中在紅細(xì)胞輸注上。

除紅細(xì)胞輸注外的其他治療，如羥基脲或骨髓移植等能夠減少極度痛苦的發(fā)生，并且對(duì)包括卒中在內(nèi)的器官損害影響不確定。在比利時(shí)羥基脲SCD注冊(cè)表納入的127名SCD兒童中有72名進(jìn)行了TCD評(píng)估。在隨訪96患者一年后，這72名兒童中發(fā)現(xiàn)有34名具有卒中風(fēng)險(xiǎn)，只有1名出現(xiàn)腦血管事件，這表明羥基脲有利于卒中預(yù)后。一項(xiàng)對(duì)291名SCD兒童包括臨床和影像隨訪的研究發(fā)現(xiàn)35名紅細(xì)胞輸注治療兒童存在異常TCD（平均隨訪4.4年）。13名標(biāo)準(zhǔn)化紅細(xì)胞輸注治療患者，有10名患者M(jìn)RA正常，并將紅細(xì)胞輸注治療改為羥基脲治療。這10名中有4名重新出現(xiàn)TCD高流速，因此只有6名依然沒有繼續(xù)紅細(xì)胞輸注。在另一項(xiàng)研究中，在羥基脲治療組平均TCD變化速度是降低了13.0 cm/s（95%CI 20.19～-5.92），而對(duì)照組增加4.72 cm/s（95%CI 3.24～12.69）（P＜0.001）。一項(xiàng)研究納入59例一開始用羥基脲治療嚴(yán)重血管閉塞并發(fā)癥患者，在治療前曾測(cè)量TCD基線水平的患者中，有37例患者時(shí)間平均最大速度增加了（≥140 cm/s），并參與了后期的在最大耐受劑量治療時(shí)及1年以后的TCD速度測(cè)量。在羥基脲最大耐受劑量［（s）=每天（27.9±2.7）mg/kg］治療下，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度下降。TCD血流速下降的幅度與最大TCD基線數(shù)值相關(guān)。最近的羥基脲Ⅲ期兒科臨床試驗(yàn)（Pediatric Hydroxyurea Clinical Trial，BABY HUG）證明羥基脲組顯著降低TCD速度的升幅，但兩組間的嬰兒神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試比較差異無顯著性。SWiTCH研究，Ⅲ期非劣效性試驗(yàn)比較對(duì)卒中和鐵過載的SCA兒童的標(biāo)準(zhǔn)治療（紅細(xì)胞輸注/螯合）與替代治療（羥基脲/放血）的效果，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞輸注/螯合組患者無卒中發(fā)生，而羥基脲/放血組的卒中率為10%，考慮患者安全原因，該研究被停止了。羥基脲對(duì)卒中預(yù)防的一級(jí)干預(yù)是有前景的，但是需要更多的研究證實(shí)。正在進(jìn)行的羥基脲替代紅細(xì)胞輸注治療的經(jīng)顱多普勒超聲研究（Transcranial Doppler With Transfusions Changing to Hydroxyurea，TWiTCH）研究結(jié)果或許能夠證明羥基脲對(duì)卒中預(yù)防更有利的前景。

通常在卒中發(fā)生后進(jìn)行骨髓移植，但TCD和其他評(píng)估腦血管病變的指標(biāo)也對(duì)骨髓干細(xì)胞移植起指導(dǎo)作用。對(duì)55例患者平均隨訪6年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，總存活率及無事件存活率分別為93%和85%。沒有新的缺血性病變報(bào)道，TCD血流速下降。一項(xiàng)對(duì)接受骨髓移植的55名嚴(yán)重SCD兒童的研究，其中16例患者在骨髓移植前無卒中和明顯磁共振成像改變，在之后的隨訪中無臨床及無癥狀卒中發(fā)生；10例患者在骨髓移植前有無癥狀缺血改變，隨訪中未再有進(jìn)一步加重。骨髓移植對(duì)卒中的一級(jí)預(yù)防是有發(fā)展前景的，但需要更多的研究證實(shí)。

目前還沒有針對(duì)成人SCD卒中的一級(jí)預(yù)防研究，護(hù)理水平的提高延長了SCD患者的預(yù)期壽命，可以預(yù)料，未來對(duì)中老年SCD患者的卒中預(yù)防具有很大的挑戰(zhàn)。

SCD：總結(jié)和差距

SCD兒童卒中的一級(jí)預(yù)防已經(jīng)取得顯著進(jìn)步。TCD可用于識(shí)別高卒中風(fēng)險(xiǎn)兒童，紅細(xì)胞輸注治療可獲益。雖然最佳篩查時(shí)間間隔尚未建立，TCD仍然是最廣泛、最有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。吸收新的預(yù)測(cè)方法如大腦前動(dòng)脈流速、血液生物標(biāo)志物、基因變異及夜間血氧飽和度等能夠提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。根據(jù)STOPⅡ研究，我們發(fā)現(xiàn)那些通過紅細(xì)胞輸注治療降低卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，如果終止治療會(huì)有約50%的患者出現(xiàn)TCD血流速高風(fēng)險(xiǎn)逆轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)卒中。紅細(xì)胞輸注后替代方法的維持治療是比較安全的，將會(huì)得到進(jìn)一步應(yīng)用，但是研究表明在TCD正?；罄^續(xù)反復(fù)紅細(xì)胞輸注治療，會(huì)出現(xiàn)鐵中毒的風(fēng)險(xiǎn)。TCD之外的其他預(yù)測(cè)方法（例如磁共振成像技術(shù)）等需要與TCD進(jìn)行系統(tǒng)比較并結(jié)合TCD結(jié)果進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)紅細(xì)胞輸注不可行時(shí)，羥基脲替代治療可能是有益的，但不應(yīng)該被認(rèn)為是紅細(xì)胞輸注的替代療法。我們急需要得到成人SCD卒中風(fēng)險(xiǎn)研究及預(yù)防方案的數(shù)據(jù)，有待建立一個(gè)成人卒中預(yù)防策略。未來，成人SCD卒中預(yù)防試驗(yàn)有待進(jìn)一步開展。

SCD：推薦

（1）SCD兒童的TCD篩查從2歲開始，每年1次，持續(xù)到16歲（Ⅰ類建議；B級(jí)證據(jù)）。

（2）紅細(xì)胞輸注治療（血紅蛋白S降低到＜30%目標(biāo)值），可有效降低SCD高危兒童的卒中風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類建議；B級(jí)證據(jù)）。

（3）雖然最佳篩查時(shí)間間隔尚未確定，但對(duì)于那些邊緣TCD血流速度異常的幼兒進(jìn)行更頻繁的TCD監(jiān)測(cè)是合理的，以盡早發(fā)現(xiàn)TCD的高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)并進(jìn)行早期干預(yù)（Ⅱa類建議；B級(jí)證據(jù)）。

（4）進(jìn)一步研究有可能會(huì)表明即使是那些TCD速度恢復(fù)到正常的患者也需要不斷的紅細(xì)胞輸注（Ⅱa類建議；B級(jí)證據(jù)）。

（5）因?yàn)槟撤N原因不能或不愿進(jìn)行定期紅細(xì)胞輸注治療的SCD高卒中風(fēng)險(xiǎn)兒童，可以考慮羥基脲或骨髓移植治療（Ⅱb類建議；B級(jí)證據(jù)）。

（6）磁共振成像和MRA尚不能成為確定需要紅細(xì)胞輸注作為兒童高卒中風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)預(yù)防措施的篩查標(biāo)準(zhǔn)，不推薦代替TCD（Ⅲ類建議；B級(jí)證據(jù)）。