沈凱　薛猛　曹倩

難治性潰瘍性結(jié)腸炎診治進(jìn)展

沈凱薛猛曹倩

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種病因不明、以結(jié)直腸黏膜彌漫性炎性改變，甚至糜爛、潰瘍形成為基本病理表現(xiàn)的腸道非特異性炎癥。UC在歐洲和北美發(fā)病率約0.01%，患病率約0.2%［1］，在我國UC患者人數(shù)呈逐漸上升趨勢［2］。多數(shù)UC患者可通過柳氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水楊酸（5-ASA）或激素（CS）等治療得到緩解，但部分患者用激素治療無效或停藥后復(fù)發(fā)，需使用免疫抑制劑、生物制劑甚至外科手術(shù)才能得到緩解［3］，稱為難治性潰瘍性結(jié)腸炎（RUC）。RUC的診治一直是臨床的難題，本文就此做一綜述。

1　RUC的診斷

1.1RUC的診斷標(biāo)準(zhǔn) 在排除細(xì)菌性痢疾、腸結(jié)核等感染性腸炎以及缺血性腸炎、放射性腸炎等有明確病因的腸道疾病后，可結(jié)合臨床表現(xiàn)、腸鏡或鋇灌腸檢查及黏膜組織病理結(jié)果作出UC的診斷［4］。對于克羅恩?。–D），2010年歐洲共識意見指出可按對激素治療的反應(yīng)將難治性CD分為激素抵抗和激素依賴兩種類型，并對CS的使用劑量及時(shí)間均有明確的規(guī)定［5］。但對于RUC，目前尚無共識意見，不同文獻(xiàn)中所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一［6，7］。

近年來，對于RUC的定義傾向于從激素抵抗和激素依賴兩個(gè)方面進(jìn)行，但對于激素使用的量和時(shí)間無統(tǒng)一規(guī)定。2006年，在Ogata等［8］的研究中，激素抵抗定義為：對口服或靜脈使用CS（等效為30mg/d的潑尼松龍）＞2周無反應(yīng)。激素依賴定義為：經(jīng)過嚴(yán)密藥物治療，患者處于慢性活動(dòng)期＞6周或頻繁復(fù)發(fā)（＞1次/年或＞3次/2年）。2009年，在Chow等［9］的研究中，亦依據(jù)對CS治療的反應(yīng)對RUC進(jìn)行定義，但在激素抵抗中等效的潑尼松龍的量為0.75mg/（kg·d）；在激素依賴中，所用標(biāo)準(zhǔn)為CS減量或停用4周內(nèi)復(fù)發(fā)。

1.2RUC的早期診斷 研究表明，對于CS依賴或耐藥的患者，早期運(yùn)用免疫抑制劑、生物制劑對病情的控制可能更有效［10］。因此，篩選出一些在疾病早期即能預(yù)測疾病進(jìn)展的指標(biāo)顯得尤其重要。

一項(xiàng)前瞻性研究［9］對我國香港地區(qū)95例使用CS的UC患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示初診時(shí)血小板增多和全結(jié)腸累及的患者發(fā)展成為激素依賴型UC的危險(xiǎn)性分別增加2.9倍和0.7倍；初診時(shí)貧血和需要全胃腸外營養(yǎng)（TPN）的患者發(fā)展成激素抵抗型UC的危險(xiǎn)性分別增加9.8倍和17.8倍。一項(xiàng)對浙江地區(qū)51例使用CS的炎癥性腸?。↖BD）患者進(jìn)行的回顧性研究［11］發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)CRP偏高、ESR偏高、血清ALB偏低患者發(fā)展為難治性IBD的危險(xiǎn)性顯著升高。因此，對初診時(shí)有高危因素的UC患者進(jìn)行降階梯治療，可能會使患者收益更多。

2　RUC的治療

2.1藥物治療 （1）抗生素：抗生素聯(lián)合治療（ACT）再次強(qiáng)調(diào)了抗生素在RUC治療中的重要作用。在Uehara等［12］的研究中，25例活動(dòng)性UC患者，其中17名為RUC病例，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上合用阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑三種抗生素治療2周，可觀察到在聯(lián)合治療后的第3個(gè)月和第12個(gè)月，患者的臨床活動(dòng)評分（CAI）和內(nèi)鏡評分顯著降低，其中CS依賴患者臨床有效率為60%和73.3%，而CS抵抗患者在第12個(gè)月的臨床有效率為50%，70%（12/17）的RUC患者在第12個(gè)月可停止激素治療。而Kato和Uehara等學(xué)者在另一個(gè)對RUC患者多中心的長期隨訪研究中，用同樣的抗生素再次證明了抗生素聯(lián)合治療的有效性及安全性［13］。（2）免疫抑制劑：硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤（AZA/6-MP）可通過其代謝產(chǎn)物6-巰基鳥嘌呤促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的凋亡，而發(fā)揮免疫抑制作用，是CS治療失敗后的常用藥。Thia等［14］報(bào)道64例亞洲人群的CS依賴患者，使用AZA 6個(gè)月后，完全緩解率為48.4%，部分緩解率為45.1%，2年維持緩解率為87%，3年為76%，5年為61%，提示AZA在亞洲人群CS依賴患者治療中短期和長期的優(yōu)越性。對于AZA/6-MP仍無效的患者可改用另一種免疫抑制劑甲氨蝶呤（MTX），Wahed等［15］研究顯示，AZA/6-MP治療失敗的RUC患者使用MTX 6個(gè)月后的有效率為68.8%。環(huán)孢菌素A（CsA）和他克莫司（FK506）可阻斷T淋巴細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)鈣蛋白通路，而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用，多項(xiàng)臨床研究顯示其在治療RUC上有一定療效。Naganuma等［16］對11項(xiàng)使用CsA治療的臨床研究進(jìn)行綜合分析，共570例患者納入研究，有效率64%～100%，平均81.4%，1年內(nèi)無結(jié)腸切除的緩解率63%～64%，3年48%～53%，7年14%～42%；對9項(xiàng)使用FK506治療臨床研究進(jìn)行綜合分析，共納入220例RUC患者，有效率53%～100%，平均69.2%。緩解率9%～100%，平均40.9%。副作用的發(fā)生率0%～35%，平均21.2%。24～65個(gè)月的無結(jié)腸切除緩解率55%～62%。目前國內(nèi)有CsA在RUC中應(yīng)用的臨床研究，F(xiàn)K506在RUC中的應(yīng)用尚無報(bào)道。張穎等［17］報(bào)道6例RUC患者，初始治療為口服CsA 5～6mg/（kg·d），維持血藥濃度150～250ng/ml，其中5例在治療4～14d后，大便次數(shù)開始減少；10～30d后，大便次數(shù)減為1～3次/d，基本成形，血便消失，腹痛明顯緩解。2～3個(gè)月后復(fù)查腸鏡，腸壁黏膜已基本修復(fù)；1例RUC患者使用CsA 1個(gè)月后因癥狀無改善而行病變腸段切除手術(shù)。（3）生物制劑：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的生物制劑被應(yīng)用于臨床。結(jié)直腸的炎癥是黏膜免疫系統(tǒng)對抗侵襲性腸內(nèi)抗原的適應(yīng)性反應(yīng)，各種炎癥因子構(gòu)成了相互交錯(cuò)的復(fù)雜調(diào)控通路，生物制劑便是通過特異性地作用于其中的關(guān)鍵炎癥因子，從而達(dá)到阻斷炎癥過程的效果。在UC中應(yīng)用最早的生物制劑是針對TNF-α的單克隆抗體-英夫利昔單抗（IFX），從2005年開始被美國FDA批準(zhǔn)用于UC治療，至今國內(nèi)外已開展了大量的臨床研究，證實(shí)了IFX在RUC中的顯著療效［18～21］。目前臨床應(yīng)用的IFX為通過基因工程生產(chǎn)的75%人源、25%鼠源嵌合體，鼠源成分的存在使IFX應(yīng)用過程中較易出現(xiàn)抗IFX抗體（ATI），血清中高濃度的ATI會和IFX結(jié)合而降低IFX的血清濃度，產(chǎn)生耐藥性。全部人源的的單克隆抗體阿達(dá)木單抗和西妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會相對較小，對于IFX治療失敗的患者可嘗試使用。目前，尚無此類抗體在國內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道。Taxonera等［22］報(bào)道CS、IFX治療均失敗的30例患者，第1周160mg的阿達(dá)木單抗負(fù)荷劑量，第2周80mg，此后靜脈輸注阿達(dá)木單抗40mg，1次/2周，在第4周，有效率53.3%，臨床緩解率10%；第12周，有效率60%，臨床緩解率26.7%；第48周，有效率50%。（4）其它藥物：UC患者的血液多處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致對5-ASA、CS等一線藥物治療效果不佳，應(yīng)用抗凝藥物如肝素可能改善UC患者的預(yù)后。吳先國等［23］報(bào)道26例RUC患者，在SASP、強(qiáng)的松治療無效后，加用低分子肝素鈉治療，皮下注射5000IU，1次/d，總療程15d，停藥1周后復(fù)查腸鏡，結(jié)果8例完全緩解，12例基本緩解，總有效率為76.9%；26例患者中有2例出現(xiàn)明顯出血傾向，發(fā)生率為7.7%；治療有效的20例患者中11例在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為55%。

2.2非藥物治療 （1）手術(shù)治療：隨著各種新型生物制劑等藥物的發(fā)展，多數(shù)RUC患者的癥狀能夠得到較好的控制，手術(shù)切除的比例顯著下降，但仍有部分患者因內(nèi)科治療未緩解而選擇手術(shù)治療。通過手術(shù)切除腸段，可完全除去病變組織，減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因此UC可通過手術(shù)得到治愈［24］，故手術(shù)不應(yīng)作為最后考慮的手段，對于病變較重、反復(fù)治療無效的RUC患者應(yīng)果斷采用手術(shù)治療。（2）白細(xì)胞吸附血漿分離置換術(shù)：腸道黏膜的炎性病變主要是由各種炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞所釋放的促炎細(xì)胞因子所造成，通過選擇性的吸附作用將炎性細(xì)胞分離出血液，則能降低血液中促炎細(xì)胞因子的水平，達(dá)到抗炎的效果。目前常采用的方法分為兩類：非選擇性的白細(xì)胞吸附血漿分離置換術(shù)（LCAP）和選擇性吸附粒細(xì)胞-單核細(xì)胞的血漿分離置換術(shù)（GMA）。LCAP和GMA治療后短期（6周）有效性分別為66.6%和72.2%，但GMA引起血紅蛋白和血小板下降的風(fēng)險(xiǎn)相對較低。LCAP/GMA整體不良事件發(fā)生率相對較低，僅為2.3%，包括頭痛、發(fā)熱/寒戰(zhàn)、貧血、肝酶升高和惡心［25］。（3）造血干細(xì)胞移植：造血干細(xì)胞移植（HSCT）包括自體和異體兩種類型，大量臨床研究證實(shí)HSCT可有效緩解難治性CD患者癥狀，HSCT針對RUC治療的報(bào)道少見，但僅有的數(shù)例報(bào)道亦突顯其在RUC治療中的優(yōu)勢［26～29］。

2.3巨細(xì)胞病毒感染 近年來國內(nèi)外大量研究均表明，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染和RUC之間有顯著關(guān)聯(lián)。在Maher等［30］研究中，16例激素抵抗的UC患者，6例（37.5%）有CMV感染；19例激素治療有效的UC患者，則無CMV感染；研究還發(fā)現(xiàn)CMV陽性UC患者無手術(shù)生存期（1.9年），顯著短于CMV陰性患者（4.2年）。在李甜甜等［31］的研究中，30例RUC患者，9例有CMV（30%）感染；46例激素有效的患者，僅2例CMV感染（4.3%）。CMV感染降低了UC患者對激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物的敏感性，且在免疫抑制狀態(tài)下，CMV有活動(dòng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。小樣本的研究［32］表明，更昔洛韋治療可誘導(dǎo)CMV感染RUC患者癥狀的緩解，避免手術(shù)。

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310016 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內(nèi)科