司增梅 王廣志 王建華

·綜述·

肝癌介入治療與轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的研究及進(jìn)展

司增梅 王廣志 王建華

肝腫瘤； 介入治療； 肝動(dòng)脈化療栓塞； 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在男性居第5位、女性居第9位[1-2]。在中國(guó)，85%～90%的肝癌在肝炎后肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常見(jiàn)的病理類型，約占90%以上。介入治療是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選治療方法。2008—2009年中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研結(jié)果顯示我國(guó)的肝癌病人接受的治療中，介入治療占61.9%，手術(shù)治療占50.38%，在介入治療當(dāng)中，肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）占91.44%。肝癌介入栓塞治療在短短的三十多年取得很大成績(jī)，TACE在治療技術(shù)和療效方面都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但基礎(chǔ)研究薄弱，對(duì)栓塞后腫瘤細(xì)胞的生化代謝、分子通路及機(jī)體對(duì)栓塞治療的整體反應(yīng)研究不足，關(guān)于介入栓塞與肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確。近年分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，為介入栓塞治療機(jī)制的研究提供了新方法，為深入研究TACE后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)相關(guān)分子機(jī)制的研究拓展了新的思路。

TACE的理論基礎(chǔ)及發(fā)展

肝癌介入栓塞治療的原理基于肝癌血供的特點(diǎn)：正常肝臟肝動(dòng)脈供血約1/4而門靜脈占3/4，而在肝癌主要由肝動(dòng)脈供血。1952年Markowitz在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出肝動(dòng)脈阻斷治療肝癌的概念，隨后肝動(dòng)脈結(jié)扎作為不可切除肝癌的治療手段運(yùn)用于臨床，但臨床療效不甚滿意。20世紀(jì)70年代中期肝動(dòng)脈內(nèi)灌注療法開(kāi)始在臨床上有較多的應(yīng)用，1974年Doyon就有通過(guò)肝動(dòng)脈栓塞治療肝臟惡性腫瘤報(bào)道，自1976年Goldstein提出在灌注化療的同時(shí)應(yīng)用明膠海綿栓塞治療肝癌后，TACE即在臨床廣泛推廣。1979年，日本學(xué)者Nakakuma首次使用含碘油的對(duì)比劑栓塞治療肝癌。在我國(guó)，林貴教授于1983年首先報(bào)道采用 TAE治療HCC的臨床應(yīng)用，并在國(guó)內(nèi)迅速開(kāi)展和推廣。肝動(dòng)脈介入栓塞是肝癌去血供原理的進(jìn)一步發(fā)展，能選擇性地阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧壞死，從而起到治療效果，在栓塞基礎(chǔ)上通過(guò)與化療藥物結(jié)合，可以提高腫瘤局部藥物濃度，發(fā)揮最大限度的殺傷作用，減少化療藥物系統(tǒng)用藥的副作用[3]，其主要方式包括肝動(dòng)脈化療和栓塞、肝動(dòng)脈栓塞（TAE），聯(lián)合藥物洗脫微球（drug-eluting beads, DEB）或90Y放射性栓塞等[4]。近年，隨著介入放射學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，栓塞材料及治療方法的不斷改進(jìn)，與其他療法的綜合使用等，TACE在延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量方面的療效得到了肯定[5]，但是TACE單次栓塞很難達(dá)到完全的腫瘤壞死，殘癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境中生物學(xué)特性發(fā)生改變，具有更強(qiáng)的增殖和侵襲能力[6-7]。TACE術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)與肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移是影響其遠(yuǎn)期療效的重要原因。

一、TACE技術(shù)對(duì)肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的影響

TACE的基本操作技術(shù)直接影響對(duì)肝癌病灶數(shù)目、位置及其血供來(lái)源的判斷，從而影響肝癌的介入栓塞療效。超選擇插管能實(shí)現(xiàn)肝段或亞段的栓塞，特別是在小肝癌的肝段栓塞中，超選擇栓塞能明顯提高療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后復(fù)發(fā)率[8-9]。早在1990年Uchida就報(bào)道了54例行肝亞段栓塞的肝癌患者，其中7例患者行二期手術(shù)切除，闡述了肝亞段栓塞的意義。王建華等[10]在2000年報(bào)道了42例小肝癌TACE治療的效果，結(jié)果顯示小肝癌1、3、5年生存率分別為88%、74%和51%，與手術(shù)后1、3、5年生存率（分別為93.80%、75.35%和52.97%）相近。因此超選擇栓塞能使患者遠(yuǎn)期生存獲益和減少局部復(fù)發(fā)，而非選擇栓塞或不完全栓塞可能會(huì)使殘余癌細(xì)胞惡性程度增加[11-12]。

栓塞劑的選擇是肝癌TACE治療中非常重要的環(huán)節(jié)。臨床中通常采用超液化碘油與化療藥物混合制成的乳劑或懸液進(jìn)行栓塞，但是混合乳劑的不均勻性和化療藥釋放的不穩(wěn)定性都能影響TACE的效果[13]。大量研究顯示碘油栓塞可延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但大劑量的碘油栓塞會(huì)損害肝功能，促進(jìn)肝纖維化，有損預(yù)后[14]。聯(lián)合使用明膠海綿顆粒、聚乙烯醇（PVA）顆粒和Emboshpere微球等栓塞材料，能使腫瘤組織壞死更明顯，能明顯提高療效。在傳統(tǒng)栓塞方式上發(fā)展起來(lái)的藥物洗脫微球，其化療藥物控釋特性，保證了腫瘤組織局部藥物濃度的穩(wěn)定并減少其肝毒性和全身不良反應(yīng)，使患者生存獲益[15]。當(dāng)前放射性核素微球栓塞也是研究的一個(gè)熱點(diǎn)，其中最受關(guān)注的是90Y放射性微球，其通過(guò)發(fā)射β射線從而實(shí)現(xiàn)近距離放射性殺傷腫瘤和栓塞其血管的雙重效果，研究顯示其能達(dá)到與常規(guī)栓塞相同的療效，且有較好的遠(yuǎn)期療效[16]。栓塞材料的改進(jìn)和綜合應(yīng)用對(duì)于減少肝功能損害，提高栓塞的療效和控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要意義。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示化療栓塞后部分緩解（PR）率達(dá)15%～55%，能明顯延緩腫瘤進(jìn)展和大血管侵犯[17]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TACE中栓塞起主要作用，臨床證據(jù)也顯示不進(jìn)行栓塞，僅通過(guò)動(dòng)脈灌注化療藥物，其療效相當(dāng)有限。有研究顯示鉑類或阿霉素類藥物較其他化療藥物能提高TACE的療效，但也有研究顯示不同化療藥物間并無(wú)明顯差別[18]。TACE中多藥聯(lián)合導(dǎo)致藥物的副作用增加，并不能明顯改善預(yù)后[19]。由于化療抵抗的原因，TACE多次重復(fù)治療、缺氧及藥物的反復(fù)刺激，會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞生物學(xué)特性發(fā)生變化，使得殘癌細(xì)胞惡性程度增加。

二、動(dòng)脈栓塞后血流動(dòng)力學(xué)的改變及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

肝動(dòng)脈間存在大量的吻合支，栓塞后肝臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，首先栓塞形成的血流阻斷或減少使栓塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈壓力降低與近端動(dòng)脈的壓力差增加，迫使小血管開(kāi)放，以減少兩者間的壓力差；其次栓塞造成組織缺血、缺氧，血管活性物質(zhì)增加，促使側(cè)枝血管的開(kāi)放。有報(bào)道[20]稱肝外側(cè)支供血?jiǎng)用}在3～4次TACE后出現(xiàn)率為17.9%，5～6次TACE后升高至56.4%。側(cè)枝循環(huán)和交通支的開(kāi)放、異位血供的形成造成腫瘤供血血管栓塞不完全，往往會(huì)直接影響TACE的效果。

另外肝動(dòng)脈血流在進(jìn)入肝竇前經(jīng)過(guò)各種潛在的交通支與門靜脈相通，理論上當(dāng)肝動(dòng)脈血流量改變時(shí)，門靜脈血流量也會(huì)發(fā)生改變，但是關(guān)于肝動(dòng)脈栓塞是否影響門靜脈壓力尚不明確。有研究表明由于栓塞劑的進(jìn)入、肝內(nèi)血管壓力發(fā)生變化、血流再分配形成、肝內(nèi)小血管側(cè)枝開(kāi)通，栓塞后門靜脈的壓力升高，術(shù)后3-7天達(dá)到峰值，隨后緩慢下降。Elia等[21]分析了15例肝癌患者TACE術(shù)前后3天門靜脈壓力的變化，發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈栓塞對(duì)門靜脈壓力影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于肝動(dòng)脈與門靜脈間潛在交通支的存在，栓塞時(shí)碘油乳劑通過(guò)終末小動(dòng)脈和終末前小動(dòng)脈水平與門靜脈的交通支溢入門靜脈小分支，不僅能獲得明顯療效而且局部復(fù)發(fā)低[22]。但是栓塞不完全肝癌周邊部癌組織在肝動(dòng)脈栓塞后可從鄰近肝組織區(qū)的門靜脈獲得額外的血供而殘留下來(lái)，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移。肝癌與瘤旁組織的壓力梯度越大，發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)越大，臨床上肝動(dòng)脈栓塞可以降低肝癌與周圍組織間壓力梯度，減少肝癌浸潤(rùn)的發(fā)生機(jī)會(huì)，特別是包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌，TACE能明顯改善預(yù)后。

三、栓塞后缺氧與血管生成對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，血管生成在其中起到了重要作用。血管生成過(guò)程受多種血管生成因子和抑制因子的調(diào)控，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是主要的促血管生成因子，肝癌組織中的VEGF不僅與HCC 血管生成有關(guān)，而且直接與HCC 的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[23]。研究已證實(shí)缺氧是刺激VEGF分泌的最重要因素。肝癌介入栓塞后，腫瘤組織缺血、缺氧發(fā)生壞死，從而引起腫瘤組織和血清VEGF 等缺氧反應(yīng)因子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)發(fā)生改變，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化。缺氧反應(yīng)主要通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）來(lái)調(diào)控的，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亞單位組成的異源二聚體，其中HIF-1α是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子。

TAE治療后壞死周圍殘癌及癌旁組織內(nèi)的HIF-1表達(dá)增加，引起VEGF表達(dá)水平升高，從而調(diào)節(jié)腫瘤血管新生[24]，另外HIF-1α能調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，對(duì)降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移有重要作用，其也能活化干擾素（IFN）-α、IFN-γ，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-2以及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等，促進(jìn)VEGF 的表達(dá)和分泌。HIF-1α可與TGF-β協(xié)同作用，影響腫瘤的進(jìn)展[25]。HIF-1α激活后還可誘導(dǎo)活化snail蛋白或上調(diào)Twist mRNA 和蛋白的表達(dá)，抑制E-cadherin 基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[26]。HIF-1α與癌基因的關(guān)系也非常密切，TAE術(shù)后缺氧能促進(jìn)癌基因Bcl-2表達(dá)上調(diào)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，并且在Bcl-2陽(yáng)性區(qū)VEGF表達(dá)增高[27]。另外TACE后HIF-1α增加可上調(diào)肝癌細(xì)胞耐藥相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)化療抵抗。

肝癌TACE術(shù)后血清VEGF含量呈一過(guò)性升高，肝癌組織壞死灶周圍及癌旁組織，均可見(jiàn)VEGF 強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞分布，可能與TACE后該區(qū)域缺氧缺血更明顯有關(guān)。因此在對(duì)HCC的TACE治療中有效抑制HIF-1α和VEGF有重要的意義。近年來(lái)出現(xiàn)的抗血管生成靶向治療，通過(guò)抑制腫瘤新生血管，間接阻止腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。聯(lián)合抗血管生成治療能提高肝癌TACE療效，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。Sorafenib是一種小分子的受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，能抑制VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板衍生生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制血管生成。Sorafenib聯(lián)合TACE治療肝癌的START研究和DCB-TACE聯(lián)合Sorafenib或安慰劑對(duì)照的SPACE研究顯示TACE聯(lián)合Sorafenib治療能使肝癌患者明顯生存獲益，已成為肝癌治療的新模式[28]，而且其它分子靶向藥物的不斷開(kāi)發(fā)為提高TACE的療效提供更多的選擇。

四、TACE后腫瘤微環(huán)境的改變對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞和其周圍各種細(xì)胞及其表達(dá)產(chǎn)物、代謝物質(zhì)等成分構(gòu)成，是腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)的局部環(huán)境。Stephen Paget在1889年提出了著名的關(guān)于腫瘤生長(zhǎng)的“種子與土壤”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為微環(huán)境（土壤）可影響癌細(xì)胞（種子）的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的轉(zhuǎn)移是兩者相互作用的結(jié)果。肝癌介入治療后的微環(huán)境改變可以引起各種生長(zhǎng)因子、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放，能通過(guò)多種不同機(jī)制影響細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[29]。

HCC通常發(fā)生在慢性病毒性肝炎等慢性肝損傷的基礎(chǔ)上。肝炎病毒的激活能影響肝臟免疫狀態(tài)，抑制宿主抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)HCC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[30]?；熕幬锏膽?yīng)用可使乙肝病毒再激活發(fā)生率增高，Jang等[31]報(bào)道TACE在促進(jìn)腫瘤壞死的同時(shí)也會(huì)引起肝臟免疫抑制，導(dǎo)致乙型肝炎病毒再激活。因此對(duì)于HBSAg陽(yáng)性的肝癌患者TACE后，聯(lián)合應(yīng)用有效的抗病毒治療可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

TACE術(shù)后缺氧和化療藥物對(duì)周圍組織的影響可以引起肝臟的急性和慢性炎癥反應(yīng)，另外栓塞后組織缺血缺氧和靶區(qū)肝組織血流再通的過(guò)程可以引起自由基對(duì)肝細(xì)胞的毒性損傷，即缺血再灌注損傷。TACE術(shù)后，缺血、缺氧、應(yīng)激反應(yīng)和碘油等其它一些損傷因素激活Kupffer細(xì)胞，TGF-β、PDGF、IGF、TNF-α等細(xì)胞因子增加，通過(guò)刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。持續(xù)的炎癥反應(yīng)不僅與肝癌肝內(nèi)播散密切相關(guān)[32]，而且加重肝硬化或加速肝纖維化進(jìn)程，并影響患者生存期和生存率。TACE術(shù)后在較大腫瘤、血AFP升高和碘油沉積不均勻的患者血漿IGF-2有增高的趨勢(shì)，提示TACE術(shù)后IGF-2升高與轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)[33]。TACE后機(jī)體免疫力會(huì)有所下降，雖然完全栓塞能達(dá)到外科切除的效果，減少術(shù)后癌細(xì)胞殘存，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但是其遠(yuǎn)期療效并不優(yōu)于多次栓塞，反而由于引起嚴(yán)重并發(fā)癥的概率增加，影響患者預(yù)后。

腫瘤微環(huán)境還能通過(guò)引起趨化因子、黏附分子、MMP、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等腫瘤間質(zhì)成分的表達(dá)改變對(duì)血液中殘留腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、定植、生長(zhǎng)等步驟有著重要的影響。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）可以使肝癌細(xì)胞獲得較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力，在肝癌的轉(zhuǎn)移中起著重要作用。TACE術(shù)后缺氧能殘癌細(xì)胞發(fā)生EMT[34]，細(xì)胞間的黏附作用下降，導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落播散機(jī)會(huì)增加，TACE術(shù)后外周血中可持續(xù)檢測(cè)到升高的肝癌細(xì)胞mRNA和循環(huán)腫瘤細(xì)胞，但是相關(guān)分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。

TACE聯(lián)合局部消融在肝癌介入治療中的應(yīng)用探索

近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，局部消融成為肝癌介入治療的新生力量，其包括微波消融（MWA）、射頻消融（RFA）、冷凍消融、激光消融和高強(qiáng)度聚焦超聲消融等，尤以WMA、RFA熱消融更常應(yīng)用，而有研究提示W(wǎng)MA、RFA具有相同的臨床價(jià)值[35]。消融具有微創(chuàng)、方便、副作用小、治療后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但其常用于直徑≤3 cm的腫瘤，其治療效果與手術(shù)切除相當(dāng)，而對(duì)于直徑＞3 cm的肝腫瘤治療效果甚不理想[36]。

將TACE與局部消融綜合應(yīng)用于肝癌的治療，可以有效地避免各自的不足，取得較好的療效。一方面，TACE可使腫瘤大部分供養(yǎng)血管閉塞，減少物理消融時(shí)熱量隨血流的丟失，增加了熱消融時(shí)腫瘤的壞死范圍，提高了熱消融的療效；另一方面，熱消融時(shí)的熱效應(yīng)可增加細(xì)胞的通透性，使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，提高了化療藥物的療效，因此TACE聯(lián)合局部消融可發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用。

Liu等對(duì)92例肝癌患者進(jìn)行單純TACE治療及RFA 聯(lián)合TACE 治療的比較,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的有效率明顯高于單純治療組（91.1% vs 67.4%，P＜0.05）[37]。Yang等[38]術(shù)后復(fù)發(fā)的103位患者進(jìn)行單純的RFA或TACE治療及RFA聯(lián)合TACE治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于單純RFA組（20.7% vs 57.1%，P = 0.002）和單純TACE組（20.7% vs 43.2%，P=0.036)；總體1、3、5年生存率聯(lián)合治療組分別為88.5%、64.6%和43.3%，單純TACE組分別為65.8%、38.9%和19.5%，單純RFA組分別為73.9%、51.1%和28.0%，因此認(rèn)為局部治療聯(lián)合TACE對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌較單純TACE或RFA治療更加有效，聯(lián)合治療是肝癌治療的發(fā)展方向。

問(wèn)題和展望

肝癌的生物學(xué)特性復(fù)雜，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響治療效果，而且是影響死亡率的重要因素。近10年來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步，TACE治療效果明顯提高，能有效控制局部腫瘤進(jìn)展，使患者生存獲益。目前關(guān)于TACE對(duì)肝癌的療效仍有一定的爭(zhēng)議，但是尚無(wú)足夠的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持TACE促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，國(guó)際上對(duì)于肝移植的肝癌患者仍首先推薦TACE治療以延長(zhǎng)患者的等待時(shí)間。

但是由于栓塞材料的多樣性、腫瘤血供的復(fù)雜性、重復(fù)治療間隔的自主性、治療技術(shù)的差異性等，使肝癌TACE的療效有很大的差異性。目前國(guó)內(nèi)仍缺乏多中心的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)客觀評(píng)價(jià)肝癌TACE術(shù)后的療效和價(jià)值。另外栓塞對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響及栓塞后肝癌生物學(xué)特性的改變機(jī)制仍不明確。因此，在規(guī)范肝癌介入治療的同時(shí)，進(jìn)一步明確栓塞后腫瘤生物學(xué)特性的變化，加強(qiáng)肝癌侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生分子機(jī)制的研究，能夠?yàn)楹侠淼牟∪诉x擇，科學(xué)的治療方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)，對(duì)提高栓塞療效、減少臨床并發(fā)癥具有重要的意義，也是目前肝癌介入治療深入研究的關(guān)鍵。

1 Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

2 El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med,2011,365(12):1118-1127.

3 Guan YS, He Q, Wang MQ. Transcatheter arterial chemoembolization: history for more than 30 years[J]. ISRN Gastroenterol,2012,2012(480650.

4 May BJ, Murthy R, Madoff DC. What's new in transarterial therapies for hepatocellular carcinoma?[J]. Gastrointest Cancer Res,2012,5(3 Suppl 1):S14-19.

5 Pleguezuelo M, Marelli L, Misseri M, et al. TACE versus TAE as therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Expert Rev Anticancer Ther,2008,8(10):1623-1641.

6 Wang B, Xu H, Gao ZQ, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization[J]. Acta Radiol,2008,49(5):523-529.

7 Kim YB, Park YN, Park C. Increased proliferation activities of vascular endothelial cells and tumour cells in residual hepatocellular carcinoma following transcatheter arterial embolization[J]. Histopatho logy,2001,38(2):160-166.

8 Miyayama S, Mitsui T, Zen Y, et al. Histopathological findings after ultraselective transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res,2009,39(4):374-381.

9 Takayasu K, Muramatsu Y, Maeda T, et al. Targeted transarterial oily chemoembolization for small foci of hepatocellular carcinoma using a unified helical CT and angiography system: analysis of factors affecting local recurrence and survival rates[J]. AJR Am J Roentgenol,2001,176(3):681-688.

10 王建華, 周康榮, 顏志平,等.小肝癌的介入治療研究(附42例報(bào)告) [M]. 中華放射學(xué)雜志，2000：823-826.

11 Takaki S, Sakaguchi H, Anai H, et al. Long-term outcome of transcatheter subsegmental and segmental arterial chemoemobolization using lipiodol for hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(3):544-554.

12 Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2010,33(3):541-551.

13 Idee JM, Guiu B. Use of Lipiodol as a drug-delivery system for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: a review[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2013,88(3):530-549.

14 Zhou Y, Zhang X, Wu L, et al. Meta-analysis: preoperative transcatheter arterial chemoembolization does not improve prognosis of patients with resectable hepatocellular carcinoma[J]. BMC Gastroenterol,2013,13(51.

15 Sacco R, Bargellini I, Bertini M, et al. Conventional versus doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Vascular & Interventional Radi ology,2011,22(11):1545-1552.

16 Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Gastr oenterology,2011,140(2):497-507 e492.

17 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol,2012,56(4):908-943.

18 Sahara S, Kawai N, Sato M, et al. Prospective evaluation of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) with multiple anti-cancer drugs (epirubicin, cisplatin, mitomycin c, 5-fluorouracil) compared with TACE with epirubicin for treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovascular & Interventional Radiology,2012,35(6):1363-1371.

19 Marelli L, Stigliano R, Triantos C, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies[J]. Cardiovascular & Interventional Radiology,2007,30(1):6-25.

20 Wang YL, Li MH, Cheng YS, et al. Infuential factors and formation of extrahepatic collateral artery in unresectable hepatocellularcarcinoma[J]. World J Gastroenterol,2005,11(17):2637-2642.

21 Elia C, Venon WD, Stradella D, et al. Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: infuence on portal hypertension[J]. European Journal of Gastroenterology & Hepatology,2011,23(7):573-577.

22 Miyayama S, Matsui O, Yamashiro M, et al. Ultraselective transcatheter arterial chemoembolization with a 2-f tip microcatheter for small hepatocellular carcinomas: relationship between local tumor recurrence and visualization of the portal vein with iodized oil[J]. J Vasc Interv Radiol,2007,18(3):365-376.

23 Poon RT, Ng IO, Lau C, et al. Serum vascular endothelial growth factor predicts venous invasion in hepatocellular carcinoma: a prospective study[J]. Ann Surg,2001,233(2):227-235.

24 Liang B, Zheng CS, Feng GS, et al. Correlation of hypoxia-inducible factor 1alpha with angiogenesis in liver tumors after transcatheter arterial embolization in an animal model[J]. Cardiovascular & Interventional Radiology,2010,33(4):806-812.

25 Copple BL. Hypoxia stimulates hepatocyte epithelial to mesenchymal transition by hypoxia-inducible factor and transforming growth factorbeta-dependent mechanisms[J]. Liver Int,2010,30(5):669-682.

26 Tsai CC, Chen YJ, Yew TL, et al. Hypoxia inhibits senescence and maintains mesenchymal stem cell properties through down-regulation of E2A-p21 by HIF-TWIST[J]. Blood,2011,117(2):459-469.

27 Malagari K, Pomoni M, Moschouris H, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with HepaSphere 30-60 mum. Safety and efficacy study[J]. Cardiovascular & Interventional Radiology,2014,37(1):165-175.

28 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

29 Jinushi M, Dranoff G. Triggering tumor immunity through angiogenesis targeting[J]. Clin Cancer Res,2007,13(13):3762-3764.

30 Sung PS, Bae SH, Jang JW, et al. Differences in the patterns and outcomes of enhanced viral replication between hepatitis C virus and hepatitis B virus in patients with hepatocellular carcinoma during transarterial chemolipiodolization[J]. Korean J Hepatol,2011,17(4):299-306.

31 Jang JW, Bae SH, Choi JY, et al. A combination therapy with transarterial chemo-lipiodolization and systemic chemo-infusion for large extensive hepatocellular carcinoma invading portal vein in comparison with conservative management[J]. Cancer Chemotherapy & Pharmacology,2007,59(1):9-15.

32 Pinato DJ, Sharma R. An inflammation-based prognostic index predicts survival advantage after transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma[J]. Translational Research: The Journal of Laboratory & Clinical Medicine,2012,160(2):146-152.

33 Song BC, Chung YH, Kim JA, et al. Association between insulinlike growth factor-2 and metastases after transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: a prospective study[J]. Cancer,2001,91(12):2386-2393.

34 Wang GZ, Fang ZT, Zhang W, et al. Increased metastatic potential of residual carcinoma after transarterial embolization in rat with McARH7777 hepatoma[J]. Oncol Rep,2014,31(1):95-102.

35 Ding JM, Jing X, Liu JB, et.al. Comparison of two different thermal techniques for the treatment ofhepatocellular carcinoma. Eur J Radiol, 2013,82(9):1379-1384.

36 Zhou Y, Zhao Y, Li B, et al. Meta-analysis of radiofrequency ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterol, 2010, 10:78.

37 Liu HC, Er-Bo Shan, Zhou L, et al. Combination of percutaneous radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: observation of clinical effects[J]. Chin J Cancer Res, 2014,26(4):471-477.

38 Yang W, Chen MH, Wang MQ, et al. Combination therapy of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy compared with single treatment. Hepatol Res, 2009,39(3):231-240.

2013-9-18）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.010

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科（司增梅、王建華）；200033 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科（王廣志）

王建華，Email：wang.jianhua@zs-hospital.sh.cn