常中飛 段峰 孫紅梅 王茂強(qiáng)

·腫瘤介入·

肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并糖尿病的預(yù)后因素分析

常中飛 段峰 孫紅梅 王茂強(qiáng)

目的 分析145例肝癌合并2型糖尿病患者的臨床資料，探討肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（TACE）的療效及相關(guān)預(yù)后因素。方法 回顧性分析145例肝癌合并2型糖尿病患者經(jīng)TACE治療的療效及預(yù)后因素分析。生存率用Kaplan-Meier法計(jì)算，單因素分析采用Log-Rank方法，多因素分析采用Cox回歸模型。結(jié)果 DM組與非DM組患者的總生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。DM組患者較非DM組患者發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移率高，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）。分層分析顯示：DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時(shí)間分別為15個(gè)月和30個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。Cox多元回歸分析顯示：空腹血糖水平、腫瘤大小、ECOG評(píng)分、BCLC分期及門(mén)脈癌栓是影響HCC合并糖尿病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 空腹血糖水平可以作為影響HCC合并糖尿病患者療效的獨(dú)立預(yù)后因素。

癌，肝細(xì)胞； 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 糖尿?。?預(yù)后

肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中80%為原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常見(jiàn)的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位[1]。我國(guó)糖尿病的發(fā)病率逐年升高，糖尿病患者人數(shù)位居世界第二。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示糖尿病與HCC存在著密切關(guān)系，已成為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究顯示HCC合并2型糖尿病的預(yù)后與根治術(shù)治療和射頻消融治療的復(fù)發(fā)率、死亡率及肝外轉(zhuǎn)移率與糖尿病密切相關(guān)[3-6]。但是，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization, TACE）治療HCC合并2型糖尿病患者的預(yù)后的臨床研究較為少見(jiàn)。鑒于此，本文對(duì)TACE治療HCC合并2型糖尿病患者對(duì)其生存時(shí)間、預(yù)后因素等進(jìn)行了研究，為HCC合并2型糖尿病患者延長(zhǎng)生命、提高生活質(zhì)量，制定合適國(guó)人的治療方案提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.病例及資料：所有患者均符合我國(guó)肝癌協(xié)作會(huì)議擬定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖水平為≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：糖尿病病程少于1年之前確診的肝癌，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，肝臟原發(fā)病灶切除治療及HCV病毒感染相關(guān)性肝癌患者。本組共收集解放軍總醫(yī)院介入放射科 2008年12月—2011年12月間符合上述標(biāo)準(zhǔn)的HCC合并2型糖尿病患者145例，其中臨床診斷123例，病理診斷者22例。我們隨機(jī)從原發(fā)性肝癌患者數(shù)據(jù)庫(kù)中抽取168例HCC進(jìn)行對(duì)比研究，分析及整理其臨床及病例資料，兩組基本臨床資料比較顯示：年齡、性別、腫瘤大小、肝硬化、ECOG評(píng)分、腫瘤數(shù)目、Child分級(jí)、門(mén)脈癌栓及血清AFP水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者的臨床基線特征比較

2.TACE 治療方案：兩組患者TACE治療術(shù)中用藥均為以下藥物：超液化碘油6～20 ml；注射用奧沙利鉑（50～150 mg/m2）；注射用鹽酸表柔比星（40～50 mg/m2)；注射用羥喜樹(shù)堿（10～14 mg/次)；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）；亞葉酸鈣注射液（200～300 mg/m2）。所有病例均酌情予以1～2 mm 的明膠海綿加強(qiáng)栓塞供血?jiǎng)用}。根據(jù)肝臟腫瘤的治療反應(yīng)和患者的肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時(shí)間為4～8周不等。TACE治療后視患者情況給予止痛、止吐、預(yù)防感染和保護(hù)肝腎功能等支持治療。

3.糖尿病治療方法：胰島素治療95例，二甲雙胍治療33例，運(yùn)動(dòng)及飲食控制 7 例，拜糖平 3 例、格列美脲 4 例、羅格列酮 3 例。

4.隨訪：對(duì)所有患者每2～3個(gè)月門(mén)診隨訪，檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血清AFP，酌情選擇超聲、CT、MR和或PET-CT檢查等。對(duì)不能如期進(jìn)行上述方式隨訪者，則采用電話方式進(jìn)行隨訪，本組患者中位隨訪時(shí)間16個(gè)月（1～36個(gè)月）。本組患者隨訪率為100%，生存期自確診HCC日期開(kāi)始計(jì)算，至死亡日期或最后隨訪日期為止。生存時(shí)間以月表示，313例患者隨訪資料完整。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用乘積極限法Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并行Log-Rank法檢驗(yàn)進(jìn)行單因素間相關(guān)性分析和多因素用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。組間差異統(tǒng)計(jì)采用t檢驗(yàn)，比例之間的差別采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．兩組患者介入次數(shù)及不良反應(yīng)的比較：DM組145例患者行TACE治療次數(shù)為2～8次，（3.35±1.47），非DM組168例患者行TACE治療次數(shù)為1～8次（3.29±1.16），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.750）。TACE治療后的副作用及并發(fā)癥：兩組患者均未發(fā)生感染、消化道出血、肝功能衰竭及與介入治療相關(guān)的意外死亡。兩組患者其他并發(fā)癥的比較，如發(fā)熱、上腹部疼痛、腹脹、便秘、惡心、嘔吐和一過(guò)性肝功能障礙等栓塞后綜合征，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

2．HCC合并糖尿病患者的診斷時(shí)間及對(duì)生存期的影響：DM組患者在確診HCC前患糖尿病的時(shí)間為 1.2～30.0年，平均為6.74±5.21年。DM組患者的總生存時(shí)間較非DM組患者無(wú)明顯縮短，兩組中位生存時(shí)間分別為27.0個(gè)月和31.0個(gè)月（P＞0.05），見(jiàn)圖1。DM組的1、2、3年生存率分別為84.5%、47.5%、39.5%；非DM組的1、2、3年生存率分別為87.5%、57.5%、42.5%。

圖1 不同血糖水平對(duì)HCC合并糖尿病患者生存率的影響

分層分析結(jié)果顯示：在DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時(shí)間分別為15個(gè)月和30個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而DM組中血糖控制良好的患者，既空腹血糖＜8 mmol/L的患者與非DM組相比，中位生存時(shí)間分別為28個(gè)月和31個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

3．兩組患者肝外轉(zhuǎn)移率的比較：至隨訪截止日期，DM組145例患者中，發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者51例（35.2%，51/145），其中肺轉(zhuǎn)移32例（62.7%，32/51），骨轉(zhuǎn)移11例（21.6%，11/51），肝門(mén)及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例（13.7%，7/51），右腎上腺轉(zhuǎn)移1例（2.0%，1/51）。在發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的患者中，有74.5%的患者血糖控制欠佳，即空腹血糖水平≥8 mmol/L。非DM組168例患者中發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者31例（18.5%，31/168），發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者19例（61.3%，19/31），骨轉(zhuǎn)移6例（19.4%，6/31），肝門(mén)及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例（16.1%，5/31），腦轉(zhuǎn)移1例（3.2%，1/31）。兩組患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

4．生存因素分析：①單因素分析顯示性別、年齡、患糖尿病時(shí)間、糖尿病治療方式、肝硬化、腫瘤數(shù)目及肝外轉(zhuǎn)移情況均存無(wú)顯著相關(guān)；而空腹血糖水平、肝硬化、Child分級(jí)、ECOG評(píng)分、肝內(nèi)原發(fā)腫瘤＞8.0 cm、門(mén)脈癌栓、BCLC分期、血清白蛋白水平及AFP水平是影響糖尿病合并 HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②Cox多元回歸分析顯示：空腹血糖水平、腫瘤大小、ECOG評(píng)分、BCLC分期及門(mén)脈癌栓是影響HCC合并糖尿病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 HCC合并糖尿病患者的組間臨床基線特征

表3 HCC合并糖尿病患者預(yù)后因素Cox模型多因素分析

討 論

肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病率和死亡率顯著增加。在我國(guó)各種惡性腫瘤的死亡順位中，肝癌僅次于肺癌居第二位。經(jīng)過(guò)30余年的努力，我國(guó)肝癌的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但總體而言，預(yù)后仍很差。在我國(guó)肝癌的主要危險(xiǎn)因素是B、C型肝炎病毒（HBV、HCV）感染及黃曲霉毒素的攝入及長(zhǎng)年飲用不潔水等等，但是，我們臨床上發(fā)現(xiàn)仍有少部分肝癌患者無(wú)任何公認(rèn)的致病因素。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明2型糖尿病是肝癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2-5,8-9]。前瞻性研究的Meta分析結(jié)果表明糖尿病者患肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.01[10]。有研究證實(shí)，在糖尿病患者中，如果長(zhǎng)期血糖控制不佳，糖化血紅蛋白水平每增加1%，則增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)為26%-50%[11]。

肝癌合并糖尿病其肝硬化發(fā)生率高，嚴(yán)重肝硬化患者，其肝臟的糖原合成及儲(chǔ)備功能下降，糖尿病對(duì)其他重要臟器如肺、心、腎所致的隱匿性病變，使得肝癌合并糖尿病在行肝切除術(shù)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)性更大，并且影響預(yù)后。有研究顯示：對(duì)孤立性大肝癌患者行手術(shù)治療后，合并DM病人的生存時(shí)間較無(wú)DM病人的生存時(shí)間有顯著的縮短（P=0.037）；合并DM組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于無(wú)DM組(P=0.001)，其并發(fā)癥主要是腹腔及切口感染、肺部感染等[12]。本研究顯示：全組患者介入術(shù)后均未發(fā)生感染并發(fā)癥發(fā)生，我們認(rèn)為可能與患者術(shù)后積極給予抗炎，預(yù)防感染等治療有關(guān)。

Takanori等[13]回顧性研究了射頻消融治療344例HCC患者，1 年、2年和3年的復(fù)發(fā)率分別為29.3%，57.5%和75.2%，單因素分析顯示：患者血糖水平，血清AFP水平及腫瘤數(shù)目與肝癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示：血糖控制欠佳（P=0.0046）是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分層分析結(jié)果顯示：糖尿病患者中，血糖控制欠佳者與血糖控制良好的HCC患者相比，生存率明顯縮短（P=0.0003）。結(jié)果表明，糖尿病本身不是影響HCC生存的重要危險(xiǎn)因素，但血糖水平控制欠佳，高血糖是影響HCC生存的一個(gè)重要的危險(xiǎn)信號(hào)。高血糖影響生存及導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的原因可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，通過(guò)加速細(xì)胞周期進(jìn)程，或通過(guò)活性氧的生產(chǎn)，從而激活蛋白激酶C和癌細(xì)胞的DNA合成增加[14-15]。

我們的研究結(jié)果顯示：DM組患者的總生存期較非DM組患者無(wú)明顯縮短，兩組中位生存時(shí)間分別為27.0個(gè)月和31.0個(gè)月（P＞0.05）。分層分析結(jié)果顯示：在DM組中，空腹血糖≥8 mmol/L與空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存時(shí)間分別為15個(gè)月和30個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P＜0.001）。而DM組中血糖控制良好的患者與非DM組相比，中位生存時(shí)間分別為28個(gè)月和31個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

Gregory等[6]研究顯示HCC合并糖尿病的患者更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其共觀察了256例HCC患者，在DM組中發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者為30.9%，而非DM組發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者為9.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。我們的研究中DM組145例患者發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者51例（其中74.5%的患者空腹血糖水平≥8 mmol/L），其中肺轉(zhuǎn)移32例（62.7%），骨轉(zhuǎn)移11例（21.6%）；而非DM組168例患者中發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者31例，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者19例（61.3%），骨轉(zhuǎn)移6例（19.4%）。兩組患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

我們的研究結(jié)果還表明，有效的控制高血糖（＜8 mmol/L）則可減少肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和改善整體存活率。對(duì)于糖尿病的治療，改善胰島素抵抗無(wú)疑是最重要的因素。最近的研究報(bào)告指出[16-17]，外源性胰島素可能增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與應(yīng)用胰島素治療糖尿病，增加血液循環(huán)中胰島素水平，胰島素通過(guò)直接和/或間接地刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1），促有絲分裂和抗凋亡效應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。另有研究顯示：二甲雙胍聯(lián)合胰島素控制血糖則可以抵消致癌的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與二甲雙胍減少某些脂肪生成酶的表達(dá)，抑制脂質(zhì)合成，對(duì)脂質(zhì)合成增加的HCC患者具有一定的治療作用[18]。

總之，我們的研究結(jié)果表明，HCC合并糖尿病患者的血糖水平控制欠佳是一個(gè)顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血糖可增加肝癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和整體存率的減少。糖尿病患者血糖的控制在HCC的總體生存起到了重要作用。高血糖導(dǎo)致生存時(shí)間縮短的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，可能與肝癌高血糖患者多次介入治療、肝功能多次受到打擊帶來(lái)的損害，導(dǎo)致病情惡化有關(guān)。

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Prognostic factors of hepatocellular carcinoma with diabetes mellitus treated with transarterialchemoembolization

Chang Zhongfei, Duan Feng, Sun Hongmei, Wang Maoqiang *Department of Interventional Radiology, PLA General Hospital, Beijing，100853, China Corresponding author: Wang Maoqiang, Email: wangmq@vip.sina.com

Objective To evaluate the effect and prognostic factors of 145 cases of HCC patients with diabetes mellitus (DM) treated with TACE. Methods A retrospective analysis about the effect and prognostic factors of TACE was conducted on 145 cases of HCC patients with DM. The survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. The log-rank method was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results There was no marked difference the 2 groups patients in postoperative overall survival (P＞0.05). There was significant difference between the patients HCC with DM and those without DM in distant metastasis (P＜0.05). The hierarchical analysis results show: DM group comparison between groups, Compared with fasting plasma glucose≥8 mmol/L HCC patients, patients with fasting plasma glucose ＜ 8 mmol/L status, Statistically significant（P＜0.001）, The median survival time 15.0（95% CI 13.648-16.352）and 30.0（95% CI 24.979-35.021）, respectively. Multivariate analysis indicated fasting blood glucose level, tumor size ＞ 8 cm, ECOG score, BCLC grade and PVTT were independent prognostic factors. Conclusions Inadequate maintenance of blood glucose in diabetic patients is a signifcant risk factor for metastasis of HCC and for poor survival after curative TACE therapy.

Carcinoma, hepatocellular； Transarterial chemoembolization； Diabetes mellitus；Prognosis

2014-7-12）

（本文編輯：黃強(qiáng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.004

100853 北京，解放軍總醫(yī)院介入放射科（常中飛、段峰、王茂強(qiáng)）；100043 北京，首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科（常中飛、孫紅梅）

王茂強(qiáng)，Email：wangmq@vip.sina.com