瘦素和脂聯(lián)素與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進(jìn)展

蔣帥綜述 陳仁杰審校

瘦素和脂聯(lián)素與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進(jìn)展

蔣帥1綜述 陳仁杰1審校

有關(guān)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）影響因素研究表明，OSAHS與血清中瘦素及脂聯(lián)素關(guān)系密切，日益受到廣大研究者關(guān)注。本文就近年來有關(guān)瘦素、脂聯(lián)素與肥胖以及OSAS的研究進(jìn)展作一綜述。

1 瘦素

1.1 瘦素的結(jié)構(gòu)

瘦素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性的蛋白質(zhì)激素，具有調(diào)節(jié)代謝活性等多種生理功能，其固有的晝夜節(jié)律受性別、發(fā)育、飲食、空腹、睡眠、肥胖以及內(nèi)分泌失調(diào)等因素調(diào)控[1]。瘦素的相對分子質(zhì)量約為16kD，其編碼基因由Zhang等[2]利用突變基因的定位克隆技術(shù)首次從肥胖小鼠中克隆得到，位于人類染色體7q31.3，全長大概20kb，由兩個內(nèi)含子和三個外顯子組成，含有高度保守的開放讀碼框架，編碼167個氨基酸，5c端為97bp的先導(dǎo)序列，3c端為3.7kb的非翻譯序列。瘦素基因的表達(dá)具有脂肪組織特異性,且只表達(dá)于成熟型脂肪細(xì)胞，而表達(dá)瘦素的脂肪細(xì)胞主要分布于大網(wǎng)膜、腹膜后、腸系膜及皮下脂肪組織[3]。瘦素具有很強(qiáng)的親水性，通常以單體的形式存在于血液中，血中游離狀態(tài)下的瘦素有生物活性，其含量和體重指數(shù)（BMI）呈正相關(guān)。通過血腦屏障后，瘦素主要與位于下丘腦及脂肪組織的瘦素受體結(jié)合，通過雙相Janus激酶及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來影響神經(jīng)肽Y等多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝、脂肪沉積等作用[4]。

1.2 瘦素的功能

瘦素主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體的食物攝入與能量平衡、激素分泌等，并參與疾病和腫瘤發(fā)生過程：通過抑制食欲來減少能量攝取；通過增加交感神經(jīng)活性、增加去甲腎上腺素的釋放使大量儲存的能量以熱能形式釋放，從而調(diào)節(jié)能量平衡；通過抑制脂肪合成酶的限速酶（乙酰輔酶A羧化酶）的基因表達(dá)來減少脂肪的合成；與C-反應(yīng)蛋白共同參與動脈粥樣斑塊的形成等[4]。Mammes等[5]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素2548G/A位點的變異可影響血清中瘦素水平，與低能量飲食婦女的BMI下降程度以及肥胖癥的BMI也具有不可忽視的關(guān)聯(lián)。然而，瘦素的各種生物學(xué)需要瘦素受體的介導(dǎo)才能得以發(fā)揮。瘦素受體屬于I類細(xì)胞因子受體家族，由Tartaglia等[6]于1995年首次發(fā)現(xiàn)，其基因位于人類染色體1p31，含20個外顯子和19個內(nèi)顯子，共編碼 1165個氨基酸[7]。瘦素受體主要分布在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、腎臟、心臟、脾臟、睪丸、脂肪組織、胰島細(xì)胞及單核細(xì)胞表面，因此瘦素與瘦素受體結(jié)合后具有多種生理學(xué)作用。

1.3 瘦素與OSAHS

瘦素作為肥胖基因表達(dá)的一種蛋白激素，可參與糖與脂質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)，其傳導(dǎo)信號的缺失可導(dǎo)致人體嚴(yán)重肥胖，通常肥胖者的血清瘦素水平可升高以保持體脂相對穩(wěn)定，而OSAHS患者多伴有肥胖[8]。從不同人群的研究表明，肥胖指數(shù)可作為OSAHS的預(yù)測指標(biāo)[9-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素及瘦素受體在OSAHS患者血清中的水平升高[12]。王勝國等[13]對OSAHS患者手術(shù)前及手術(shù)后的血清瘦素水平的變化進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，OSAHS患者的血清瘦素水平呈升高狀態(tài)，當(dāng)患者經(jīng)過有效治療后，血清瘦素水平顯著下降，且血清瘦素水平可以反映OSAHS患者的病情嚴(yán)重程度。Kapusuz等[14]對一組未經(jīng)治療的成人OSAHS患者進(jìn)行研究以探討患者血清中的一氧化氮和瘦素水平的關(guān)系，結(jié)果顯示：OSAHS患者的血清瘦素及血漿一氧化氮水平顯著高于健康對照組，且患者中的瘦素水平與一氧化氮水平呈正相關(guān)，故推測高水平的瘦素可能與OSAHS患者氣道病變發(fā)生率的增加相關(guān)聯(lián)。Pan等[15]研究報道，持續(xù)的睡眠不足可以降低空腹時血清瘦素水平，肥胖與OSAHS是導(dǎo)致高瘦素血癥的獨立因素，OSAHS患者經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣治療成功后可降低血清瘦素水平，使瘦素可能作為判斷治療效果的輔助標(biāo)志物。綜上所述，瘦素在OSAHS患者血中呈高水平狀態(tài)，高水平瘦素可能與OSAHS氣道病變有關(guān)，且高水平瘦素可以反映OSAHS嚴(yán)重程度，另外，血清瘦素的水平變化可助于判斷OSAHS的治療的效果。

然而，另有研究顯示，瘦素在OSAHS患者血清中呈低水平狀態(tài)，其血清水平與OSAHS的嚴(yán)重程度無關(guān)，且瘦素對OSAHS患者具有緩解病情的保護(hù)性作用。Sana等[16]研究表明，瘦素在嚴(yán)重的OSAHS患者血清中呈低水平狀態(tài)，且肥胖者存在低水平瘦素可能是重度OSAHS發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。肥胖小鼠模型的研究顯示，瘦素可以防止呼吸抑制，提示瘦素呈低水平或低活性時可能導(dǎo)致一些肥胖者發(fā)生肺通氣不足[17]。還有研究顯示，血清瘦素濃度的增加與肥胖程度的增加相關(guān)，女性中的血清瘦素水平與其BMI呈正相關(guān)，但瘦素的濃度與睡眠呼吸障礙的嚴(yán)重程度不相關(guān)[18]。該研究還表明，瘦素的濃度與通氣量的增加有關(guān)，瘦素可能增強(qiáng)上呼吸道阻塞時的神經(jīng)代償機(jī)制，最大限度地減少氣道塌陷，以及緩解OSAHS的嚴(yán)重程度[18]。

2 脂聯(lián)素

2.1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)

脂肪細(xì)胞是一種特殊的內(nèi)分泌細(xì)胞，能夠分泌多種具有代謝活性的細(xì)胞因子。脂聯(lián)素（adiponectin）是由脂肪細(xì)胞合成和和分泌的一種細(xì)胞因子[19]。Scherer等通過篩選削減文庫的方法,在小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中克隆出一個新的基因，因其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)與補(bǔ)體因子C1q相似，檢測分子量為30kDa，所以將其命名為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30（adipocyte complement-related protein 30,Acrp30），或稱為脂聯(lián)素[20]。人脂聯(lián)素的編碼基因位于染色體3q27，全長約17kb，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，共編碼244個氨基酸。脂聯(lián)素是一種分泌型蛋白，包含4個結(jié)構(gòu)域：一段非同源序列、氨基酸的信號序列、羧基端的球形結(jié)構(gòu)域以及膠原結(jié)構(gòu)域（由22個Gly-X-Pro或Gly-X-X重復(fù)單位組成）[21]。人血清中脂聯(lián)素占總血清蛋白的0.05%以上，其濃度范圍在5~30μg/L，以不同的形式存在，主要為高分子量形式（大于80%）還存在六聚體（小于10%）和三聚體（小于10%）[22]。脂聯(lián)素的單體只存在于脂肪細(xì)胞，其單體C端的22位胱氨酸對各種多聚體的形成起關(guān)鍵作用，兩個單體通過C端22位胱氨酸所形成的二硫鍵相連合成二聚體，然后二聚體再與另一單體通過非共價鍵組成三聚體，而多個三聚體通過分子間的非共價鍵作用則形成六聚體或高分子量多聚體，脂聯(lián)素多聚體通常被分泌至細(xì)胞外并發(fā)揮生物學(xué)活性[23,24]。

2.2 脂聯(lián)素的生物學(xué)效應(yīng)

2.2.1 脂聯(lián)素與肥胖

關(guān)于脂聯(lián)素與能量調(diào)節(jié)有關(guān)的第一個證據(jù)是其在ob/ob肥胖小鼠脂肪中的表達(dá)有下調(diào)趨勢[25]，而肥胖人群血漿中的脂聯(lián)素水平明顯低于非肥胖人群[26]。注射重組脂聯(lián)素可使肥胖的動物體重下降，而被注射者的食欲無明顯的改變[27]。瘦素是通過減少食物的攝取來使體重減輕，而脂聯(lián)素是提高能量的消耗來使體重減輕[28]。被注射者體內(nèi)血漿甘油三酯水平明顯下降，肝和肌肉中的甘油三酯明顯減少[29]。Hotta等[30]的研究表明血清脂聯(lián)素水平和肥胖程度呈顯著地負(fù)相關(guān)。

2.2.2 脂聯(lián)素與胰島素抵抗

脂聯(lián)素與胰島素抵抗關(guān)系密切。血清脂聯(lián)素在伴有胰島素抵抗的肥胖患者中明顯呈降低的趨勢[30]。在患有糖尿病的鼠給予脂聯(lián)素可增加該鼠骨骼肌游離脂肪酸的氧化，通過減少肝糖的輸出來減輕胰島素的抵抗，改善糖代謝[31]。Hotta等[32]對恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病由肥胖向2型糖尿病的轉(zhuǎn)化，脂聯(lián)素的水平呈明顯的降低趨勢。Weyer等[33]運用高胰島素正糖鉗夾技術(shù)研究顯示，低脂聯(lián)素血癥與胰島素抵抗的程度關(guān)系密切。對患有肥胖和2型糖尿病的Pima印第安患者的研究顯示，血清脂聯(lián)素和空腹血糖呈明顯的負(fù)相關(guān)。

2.2.3 脂聯(lián)素與抗動脈硬化和抗炎

動物模型研究顯示，在被導(dǎo)管損傷的血管壁中可檢測到脂聯(lián)素，細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果顯示，脂聯(lián)素具有抑制造血細(xì)胞分化的功能，能夠抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的合成和巨噬細(xì)胞的吞噬活性，且能夠轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞[31,34]。同時脂聯(lián)素還能夠抑制動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化及向內(nèi)皮下?lián)p傷區(qū)的遷移。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要因素[35]。表明脂聯(lián)素具有明顯的抗動脈粥樣硬化及抗炎功能[31]。

2.3 脂聯(lián)素和OSAHS

2012年，Oztürk等[36]對62例疑似OSASH患者（男性39例，女性23例）進(jìn)行檢測，32例（男23例，女9例）通過PSG確定為OSAHS，用ELISA方法對血清脂聯(lián)素水平進(jìn)行分析?；颊叻譃檩p度（呼吸暫停低通氣指數(shù)，AHI：5~14），中度（AHI：15~29）或重度（AHI≥30）OSAHS，對照組AHI＜5。對空腹血糖，總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），和高（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)行了分析，并對結(jié)果進(jìn)行組間比較。研究結(jié)果顯示，在平均年齡（患者年齡為51.6±10.7歲，對照組年齡為48.3±10.8歲）或BMI（患者為32.9±6kg/m2，對照組為31.3±5.6kg/m2，P＞0.05）無顯著性差異的研究人群中。在高血壓，糖尿病患者的數(shù)量或吸煙者在患者和對照組之間并沒有顯著差異。而血清TC，TG，HDL膽固醇水平兩組之間差異不顯著，患者血清脂聯(lián)素水平（3±3.4g/ dl）均顯著低于對照組（5.2±5.2g/dl，P=0.01）。而血清脂聯(lián)素水平與AHI呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝-0.221，P= 0.03），與最低平均血氧飽和度（r=0.213，P=0.04和r =0.205，P=0.05）有顯著的正相關(guān)。2013年，Kosacka等[37]對137例OSAHS患者以及42例健康者進(jìn)行研究，OSAHS患者中男性100例（73%），女性37例（27%），平均年齡54.37±9.8歲，對這些患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測，采用雙抗體夾心ELISA試劑盒測定血清脂聯(lián)素水平。結(jié)果顯示，OSAHS患者表現(xiàn)出較高的BMI。AHI和BMI和病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但是OSAHS患者血清中的脂聯(lián)素水平無明顯改變，在糖尿病患者血清中脂聯(lián)素水平較低。2014年，Al Mutairi等[16]對147例疑似OSAHS的患者做了睡眠監(jiān)測，28.6%的患者有正常的睡眠，34.8%有輕度OSAHS，19.6%有中度OSAHS，17%有重度OSAHS。中重度OSAHS患者中普遍為肥胖患者。隨著OSAHS的病情加重，脂聯(lián)素水平顯著降低（P= 0.041）。該研究結(jié)果表明，OSAHS的嚴(yán)重程度和血清脂聯(lián)素水平呈顯著的負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素是OSAHS患者嚴(yán)重程度的一個重要的標(biāo)志。

3 結(jié)語

OSAHS作為最常見的一種睡眠呼吸障礙性疾病，但其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。肥胖被認(rèn)為是OSAHS的主要致病因素，而瘦素及脂聯(lián)素作為調(diào)控體重及脂肪分布的重要脂肪細(xì)胞因子，與OSAHS之間的關(guān)系也越來越受研究者的關(guān)注。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OSAHS的嚴(yán)重程度與血清瘦素水平呈正相關(guān)，與血清脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，然而有學(xué)者的研究顯示OSAHS的病情程度與兩者并無明顯關(guān)聯(lián)，故關(guān)于OSAHS與瘦素、脂聯(lián)素之間的關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.020

1 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（210000）

陳仁杰，教授. Email：renjiechenent@liyun.com