劉志輝綜述 韋長元審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1消化腫瘤內科，2乳腺外科

綜述

逆轉晚期原發(fā)性肝癌化療耐藥的研究進展

劉志輝1綜述 韋長元2審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1消化腫瘤內科，2乳腺外科

姑息化療是晚期原發(fā)性肝癌的主要治療手段，但化療耐藥常常是治療失敗的主要因素之一。本文對靶向抑制細胞周期G2檢查點、靶向PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路、抑制腫瘤對乏氧的反應、節(jié)拍化療聯合分子靶向藥物抗血管生成和熱療化療聯合以及癌細胞微量元素調控等逆轉原發(fā)性肝癌化療耐藥的研究進展作一綜述。

肝腫瘤；多藥耐藥；節(jié)拍化療；微量元素；熱療；逆轉耐藥

原發(fā)性肝癌每年新發(fā)病率居全球所有惡性腫瘤的第5位，死亡率居第3位［1］；以我國為主的東南亞地區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率均居世界首位，其中男性發(fā)病率和女性發(fā)病率分別為20～32/10萬和7～10/10萬［1］。大約80%的原發(fā)性肝癌患者就診時已屬晚期，只能選擇姑息性化療或分子靶向藥物治療等。原發(fā)性肝癌化療效果不佳，主要原因一方面是原發(fā)性肝癌患者常伴有慢性病毒性肝炎、肝硬化等肝病背景而損害了肝功能儲備，從而限制了具有肝毒性的化療藥物使用的劑量、療程；另一方面癌細胞自身及其所處的腫瘤微環(huán)境形成復雜多變的多重耐藥機制是原發(fā)性肝癌化療耐藥的主要原因。近年來，人們在逆轉原發(fā)性肝癌化療耐藥方面進行了大量嘗試并取得一定的進展，現綜述如下。

1 晚期原發(fā)性肝癌的化療現狀

晚期原發(fā)性肝癌中約30%的患者適合接受姑息性化療和分子靶向治療，若這些患者僅接受最佳支持治療或安慰劑治療，其生存時間僅為4～8個月［2］。

阿霉素一直作為晚期原發(fā)性肝癌標準的姑息性化療藥物，其單藥治療的有效率為1%～35%。近年來有4個以阿霉素單藥作為對照的隨機試驗評估新的化療方案（PIAF方案、FOLFOX4方案）或新的化療藥物（T138067、諾拉曲塞）的療效。T138067（一種微管蛋白結合劑）及諾拉曲塞（一種胸苷酸合成酶抑制劑）在西方原發(fā)性肝癌人群中未能提高客觀緩解率及延長生存時間［3，4］。香港地區(qū)的研究顯示PIAF方案（順鉑、干擾素、阿霉素、5-氟尿嘧啶）的客觀緩解率及中位生存時間均高于阿霉素單藥，但差異均無統計學意義［5］。Qin等［6］的研究顯示，FOLFOX4方案較阿霉素單藥顯著延長患者中位生存時間，達到8.2個月，客觀緩解率也從阿霉素單藥的2.7%顯著提高到8.2%。

法國Zaanan等［7］的回顧性分析顯示吉西他濱聯合奧沙利鉑（GEMOX方案）有22%的客觀緩解率，中位生存時間達11個月。但該方案需在不同地區(qū)的患者群體、前瞻性的對照試驗中確立其地位。新的化療藥物如培美曲賽、卡培他濱、替吉奧、吉西他濱等對晚期原發(fā)性肝癌的療效令人失望，其客觀緩解率僅為5.1%～13.0%，中位生存時間為5.2～14.5個月［8～12］。因此，單純化療改善原發(fā)性肝癌患者生存的模式已逐漸摒棄，而逆轉腫瘤耐藥、分子靶向藥物聯合化療或化療聯合腫瘤微環(huán)境的營造等成為人們研究的重點與熱點。

2 逆轉原發(fā)性肝癌化療耐藥的研究

2.1 靶向抑制細胞周期G2檢查點逆轉耐藥

許多化療藥物需要通過引起DNA損傷導致細胞死亡。對于正常細胞或野生型p53基因的細胞，DNA損傷使細胞不能通過細胞周期G1檢查點而停止繼續(xù)分裂，等待DNA修復或進入凋亡程序，p53基因是調控細胞周期G1檢查點所必需。具有突變型p53基因（Tp53）的癌細胞失去對細胞周期G1檢查點的調控，但仍保留有細胞周期G2檢查點的功能，DNA損傷后細胞通過細胞周期G1檢查點阻留在細胞周期G2檢查點，等待DNA修復。p53基因突變在原發(fā)性肝癌較為常見，全球范圍內為28%左右［13］，在中國原發(fā)性肝癌人群估計為37%［14］，而暴露于黃曲霉毒素的肝癌人群則高達50%［15］。乙型肝炎病毒的X基因（HBx）常發(fā)生突變，突變的HBx保留了連接到p53基因上的功能，從而阻礙p53對DNA修復與凋亡的調控［16］。

對于具有 的原發(fā)性肝癌，靶向抑制細胞周期G2檢查點的功能，能讓癌細胞通過細胞周期G2檢查點的阻留，帶著損傷的DNA繼續(xù)進行有絲分裂，最終導致有絲分裂失敗，引起細胞死亡。靶向抑制細胞周期G2檢查點具有較高的選擇性，因為正常的細胞其p53能正常調控細胞周期G1檢查點而使受損的DNA得到修復。AZD7762是一種強大的ATP-競爭性檢查點激酶抑制劑，與引起細胞周期G2檢查點阻留的吉西他濱、伊立替康合用，能消除細胞周期G2檢查點的阻滯作用。在動物腫瘤模型中AZD7762與吉西他濱、伊立替康合用使后者更為有效［17］。另一種細胞周期G2檢查點關鍵的調控因子是細胞周期依賴激酶1（CDC2），酪氨酸激酶Wee-1通過磷酸化使CDC2失活。小分子酪氨酸激酶抑制劑MK-1775可抑制Wee-1，避免CDC2失活，讓DNA受損的癌細胞通過細胞周期G2檢查點進入有絲分裂。體外實驗顯示MK-1775可增強吉西他濱、卡鉑和順鉑引起的細胞凋亡，而且這種效應只發(fā)生于p53功能缺失的細胞系［18］。

2.2 靶向PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路逆轉耐藥

目前已知磷脂酰肌醇-3激酶/Akt/mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶向蛋白）是一條重要的生長因子信號傳導通路，介導多種細胞生物學進程包括細胞增殖、生存以及遷移等。在惡性腫瘤細胞中該通路活性增強，因此它是導致細胞癌變及對化療耐藥的主要原因。另外，在化療耐藥的肝癌細胞系，Wang等［19］發(fā)現八聚體致癌轉錄因子4基因（Oct4）去甲基化而表達上調，Oct4的過表達激活Akt；藥物外排泵ABCG2的表達也上調，PI3K抑制劑LY294002可導致ABCG2抑制，因此，研究者認為存在Oct4/Akt/ABCG2通路。原發(fā)性肝癌抗拒化療藥物的另一個重要原因是在一個巨大的癌灶中，占比達到1.3%～13.6%的腫瘤干細胞（CD133+）因為Akt的活化而逃避凋亡，表現出對阿霉素、5-氟尿嘧啶尤為抗藥。

對于上述原發(fā)性肝癌復雜的耐藥通路，抑制其下游環(huán)節(jié)mTOR已有初步研究結果。臨床上可用的mTOR抑制劑有依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司等，實驗顯示他們可增強順鉑誘導的野生型p53腫瘤的凋亡［20］。即使對具有 的原發(fā)性肝癌動物模型，西羅莫司可通過抑制腫瘤血管生成而增強阿霉素的抗癌效果［21］。

增加原發(fā)性肝癌對化療藥物敏感性的另一個途徑是模擬內源性的mTOR調控因子。Fornari等［22］的研究顯示微小RNA-199a-3p（miR-199a-3p）可直接與mTOR mRNA結合，下調后者蛋白的表達，從而恢復肝癌細胞株對阿霉素的敏感性。

2.3 抑制腫瘤對乏氧的反應逆轉耐藥

腫瘤組織的乏氧狀態(tài)被認為是原發(fā)性肝癌化療耐藥的重要原因之一。細胞對乏氧的反應由乏氧誘導因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）介導，它是由HIF-1α和HIF-1β組成的異質二聚體。在正常氧環(huán)境下，HIF-1α迅速被羥基化、泛素化及蛋白酶的降解。在乏氧環(huán)境下，羥基化受到抑制，HIF-1α水平升高并與HIF-1β形成二聚體，該二聚體結合多種乏氧反應元素，激活一系列基因，促進血管生成、紅細胞生成及糖酵解。有研究［23］表明血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）也是HIF-1的作用靶基因，一個包含了Akt/HIF以及PDGF的自分泌環(huán)造成乏氧誘導的順鉑耐藥。因此，化療聯合PDGF或Akt信號傳導通路抑制劑成為一種可行的策略。

索拉菲尼是一種PDGF抑制劑，它與經肝動脈栓塞化療（TACE）聯合治療原發(fā)性肝癌已顯示出較好的效果及安全性［24～27］，但二者以何種方式聯合應用有待研究。

索拉菲尼聯合全身化療治療晚期原發(fā)性肝癌的研究已有較多報道［28～32］。Abou-Alfa等［28］的研究顯示索拉菲尼聯合阿霉素較阿霉素單藥能顯著延長患者總生存時間。該研究的爭議之處是索拉菲尼已經成為晚期原發(fā)性肝癌治療標準，人們更關注索拉菲尼聯合阿霉素是否優(yōu)于索拉菲尼單藥應用。雖然索拉菲尼與化療聯合應用的安全性較好，但仍需大樣本對照研究以證實其療效。

2.4 節(jié)拍化療聯合分子靶向藥物抗血管生成逆轉耐藥

腫瘤血管內皮細胞不同于正常組織成熟血管休眠狀態(tài)的內皮細胞，其增殖迅速，遺傳學較為穩(wěn)定，不易產生耐藥。傳統的化療模式是間斷性給予大劑量藥物，此時血管內皮細胞先于癌細胞凋亡，在間歇期血管內皮細胞也先于癌細胞恢復。實驗研究表明，節(jié)拍化療，即小劑量、長時間不間斷地給予化療藥物，將使血管內皮細胞產生永久性凋亡，從而抑制新生血管的形成［33］。

節(jié)拍化療在預防原發(fā)性肝癌術后復發(fā)并未顯示確切的療效［34］，但臨床前研究顯示節(jié)拍化療聯合其他抗血管生成的分子靶向藥物如血管內皮細胞生長因子受體 2（vascular endothelial cell growth factor receptor-2，VEGFR-2）抑制劑索拉菲尼的效果更佳［35］。我國臺灣地區(qū)Hsu等［36］用索拉菲尼聯合長時間口服優(yōu)氟泰，53例患者中4例（8%）獲得部分緩解，中位無疾病進展生存時間為3.7個月，而中位總生存時間達7.4個月，比索拉菲尼單藥治療的6.6個月有所提高。但這一治療模式的效果需要在前瞻性臨床對照試驗中證實。

2.5 微量元素調控逆轉肝癌化療耐藥

原發(fā)性肝癌在發(fā)生、發(fā)展過程中營造了一種有利于癌細胞存活、轉移及抗藥的腫瘤微環(huán)境。微量元素是這種微環(huán)境的重要成分［37］，調控微量元素的水平聯合傳統化療有可能提高后者的療效。Raso等［38］研究發(fā)現給予肝轉移瘤的動物予氮烯米胺化療的同時喂飼微量元素，動物的生存時間較單獨氮烯米胺化療或單獨喂飼微量元素均有明顯改善，說明微量元素可能影響化療藥物的效果。Tobey等［39］也發(fā)現鋅、銅及硒能保護癌細胞免受馬法侖的損傷。

筆者初步研究發(fā)現原發(fā)性肝癌細胞對卡鉑、阿霉素的體外敏感性分別與癌組織的硒、錳含量呈顯著負相關。硒是抗氧化酶和硒-P蛋白的重要組成部分。抗氧化酶能保護細胞膜免受氧化損傷，保持其通透性，從而降低卡鉑在癌細胞中的濃度；硒-P蛋白與鉑螯合，從而降低卡鉑的細胞毒性作用，這可能是肝癌組織硒含量越高對卡鉑的敏感性越低的原因。錳是人線粒體中錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性中心的必需成分。Mn-SOD催化超氧陰離子（O-2）生成過氧化氫（H2O2），后者被以硒為活性中心關鍵成分的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）催化成無害的水分子。O-2、H2O2等活性氧族（ROS）一方面促進癌細胞的發(fā)生、增殖及抗藥等特性［40］；另一方面引發(fā)癌細胞的凋亡。阿霉素等化療藥物以及靶向藥物索拉菲尼最終都要通過引起癌細胞內ROS大量累積，引發(fā)細胞凋亡［41，42］。

微量元素與化療藥物療效的相關性為調控癌細胞微量元素含量進而逆轉化療耐藥提供了可能。研究表明膜鐵轉運蛋白過表達可降低錳在細胞內的累積［43］，而人類錳轉運蛋白SLC30A10基因突變導致細胞內錳的累積［44］。原發(fā)性肝癌組織膜鐵轉運蛋白及錳轉運蛋白的表達、相關基因的突變狀態(tài)及其對化療療效的影響等值得深入研究。

2.6 熱療逆轉肝癌化療耐藥

熱療化療協同作用的主要機制是熱量可顯著提高腫瘤組織血液流量及毛細血管、癌細胞膜的通透性，提高腫瘤組織內化療藥物的濃度。近年來，人們對熱療化療協同作用的機制有了新認識。Mayrhauser等［45］將肝癌細胞株HepG2和肝星狀細胞株LX-1單獨或混合培養(yǎng)于不同溫度條件下，發(fā)現熱療可明顯引起HepG2細胞死亡，這種死亡隨著培養(yǎng)液中LX-1細胞比例的增加而下降，顯示熱療對原發(fā)性肝癌的殺滅作用不僅依賴于溫度，還受肝纖維化程度的影響。Guo等［46］研究認為熱療可以誘導N-myc下游調控基因2（NDRG2）的表達上調，后者通過降低ERK1/2的磷酸化水平從而抑制原發(fā)性肝癌細胞的轉移。Raoof等［47］研究證明吉西他濱引起的DNA復制叉停滯被DNA損傷關鍵蛋白Mre11介導的同源重組修復，是肝癌細胞暴露于吉西他濱后存活下來的關鍵，而熱療可以抑制Mre11的功能；原位移植的Hep3B腫瘤模型給予射頻熱療聯合吉西他濱治療，與單獨給予吉西他濱組相比，瘤體顯著縮小。這些研究顯示了熱療在逆轉原發(fā)性肝癌化療耐藥方面的巨大潛力。

3 問題和展望

目前，化療仍是晚期原發(fā)性肝癌主要的姑息治療手段。FOLFOX4（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶及葉酸）或GEMOX（吉西他濱聯合奧沙利鉑）有望成為新的標準化療方案。靶向抑制細胞周期G2檢查點、靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路、抑制腫瘤的乏氧反應、節(jié)拍化療聯合分子靶向藥物抗血管生成等在逆轉原發(fā)性肝癌的化療耐藥方面顯示出較好的應用前景。微量元素如何影響癌細胞各種惡性生物學行為遠未闡明，調控微量元素的代謝利用可能是逆轉原發(fā)性肝癌化療耐藥的新思路。熱療化療協同作用的機制不斷被認識，然而臨床應用的進展依賴于熱療設備的改良、熱療劑量的標準化等；作為一種對肝臟無損的“綠色”治療方式，對于肝功能儲備不佳的晚期原發(fā)性肝癌患者熱療化療模式有著廣闊的應用前景。

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［2015-05-17收稿］［2015-08-05修回］［編輯 阮萃才］

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1674-5671（2015）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.16