郭陽徐如祥

·專題筆談·

腦腫瘤干細胞的發(fā)育相關(guān)信號通路

郭陽1徐如祥2

腦膠質(zhì)瘤干細胞存在于微環(huán)境中，微環(huán)境中包含有多種的細胞信號調(diào)控分子，膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為正是由細胞外微環(huán)境作用于細胞內(nèi)信號所決定的。腦膠質(zhì)瘤干細胞信號通路的研究已成為腦膠質(zhì)瘤研究的熱點。本文將重點綜述腦膠質(zhì)瘤干細胞中幾條重要的與神經(jīng)干細胞相關(guān)的信號通路，為更全面的認識腦膠質(zhì)瘤細胞信號、以及開拓新的腦膠質(zhì)瘤治療方法提供基礎(chǔ)證據(jù)。

腦腫瘤； 干細胞； 信號通路

隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，近年來研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的惡性腫瘤細胞并非均一性的。這些腫瘤細胞中的一小部分異質(zhì)性細胞具有類似于干細胞的特性，如具有無限增殖、自我更新、多向分化的能力。研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤中亦存在有腫瘤干細胞，并認為它們是造成腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、擴散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過程中的“動力細胞”，也是造成腦膠質(zhì)瘤常規(guī)治療抵抗的原因之一[1,2]。

腦膠質(zhì)瘤干細胞像正常神經(jīng)干細胞一樣存在于干細胞的微環(huán)境中。微環(huán)境中包含有多種的細胞信號調(diào)控分子，膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為正是由細胞外微環(huán)境作用于細胞內(nèi)信號所決定的。目前，腦腫瘤干細胞的來源尚不明確。有研究認為，腦膠質(zhì)瘤干細胞可能來源于異常轉(zhuǎn)化的神經(jīng)干細胞[3]，而在正常神經(jīng)干細胞中表達癌基因也能誘發(fā)腫瘤的生成[4]，因此調(diào)解正常神經(jīng)干細胞增殖及自我更新等行為的主要蛋白也可能在腦膠質(zhì)瘤干細胞上表達[5,6]。正是由于腦膠質(zhì)瘤干細胞與正常神經(jīng)干細胞的相似性，腦膠質(zhì)瘤干細胞的生存、增殖、自我更新、分化、凋亡、遷移等細胞生物學(xué)行為很可能與正常神經(jīng)干細胞一樣受到類似的細胞信號的調(diào)節(jié)[4,7,8]。目前，針對腦膠質(zhì)瘤干細胞信號通路的研究已成為腦膠質(zhì)瘤研究的熱點。在此將重點綜述腦膠質(zhì)瘤干細胞中幾條重要的與神經(jīng)干細胞相關(guān)的信號通路，為更全面的認識腦膠質(zhì)瘤細胞信號、以及開拓新的腦膠質(zhì)瘤治療方法提供基礎(chǔ)證據(jù)。

一、生長因子受體信號通路

生長因子受體(growth factor receptor，GFR)信號的異常在神經(jīng)干細胞向膠質(zhì)細胞分化及腦膠質(zhì)瘤干細胞的誘導(dǎo)中具有重要的作用。GFR為跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族成員，受體酪氨酸激酶在沒有配體結(jié)合時以單體的形式存在，由細胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)及含有RTK活性的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)其與細胞外的信號分子結(jié)合后，兩個單體形式的受體在膜上相互靠攏形成二聚體，二聚體中的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互接觸，使受體酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，磷酸化后的兩個細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可裝配成信號復(fù)合物，這種信號復(fù)合物再通過其下游信號通路Ras/Raf/MAPK/Erk和AKT/PI3K/mTOR，從而實現(xiàn)對核內(nèi)靶基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，完成生長因子受體信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)[9,10]。

研究表明，與神經(jīng)干細胞增殖、存活相關(guān)的生長因子受體信號通路如表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、血小板生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(human soluble vascuoar endothelial cell growth factor receptor，VEGFR)等，都參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤干細胞中存在有EGFR表達的增加。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞上過表達野生型或突變型的EGFR，或者增加EGFR下游的Ras信號都會使神經(jīng)干細胞表現(xiàn)出膠質(zhì)瘤干細胞樣的侵襲性生長的生物學(xué)特征，直接導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的形成[8]。FGFR在維持膠質(zhì)瘤干細胞存活及增殖中也具有重要的作用，通過阻斷 FGFR信號，腦膠質(zhì)瘤干細胞的增殖會受到抑制[9]。PDGFR在神經(jīng)發(fā)育時期及出生后的側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)前體細胞中表達，具有促進前體細胞增殖并抑制分化的作用；研究認為，PDGFR信號與膠質(zhì)瘤形成相關(guān)，激活PDGFR信號也能夠誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞腫瘤樣增殖[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR可在膠質(zhì)前體細胞中表達增加，從而促進膠質(zhì)前體細胞的增殖。而在膠質(zhì)瘤細胞中VEGFR與膠質(zhì)瘤細胞的增殖和侵襲力相關(guān)[12-14]。

二、Sonic hedgehog信號通路

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Sonic hedgehog(SHH)信號的持續(xù)激活與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育以及腦腫瘤干細胞的自我更新、存活、遷移及代謝相關(guān)。SHH是hedgehog基因家族編碼的分泌性糖蛋白中的一種。SHH信號由配體SHH、SHH的膜蛋白受體、SHH細胞內(nèi)信號蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子Gli以及調(diào)控的靶蛋白等組成。SHH蛋白的N端通過與膽固醇的共價連接后，實現(xiàn)SHH信號的導(dǎo)向，并主要發(fā)揮SHH的信號傳遞功能。SHH的膜蛋白受體主要是 PTCH和 Smoothened(SMOH)，PTCH可以通過與SMOH結(jié)合而抑制后者的作用。SHH細胞內(nèi)信號蛋白為胞質(zhì)中的Costal-2(Cos2)、絲氨酸/蘇氨酸激酶Fused(Fu)、Fu的抑制子Su(Fu)及Gli這些蛋白(以Gli為主)形成了一個大的Sufu抑制復(fù)合物錨定于微管上。當(dāng)SHH信號激活后，SHH結(jié)合PTCH，同時PTCH/SMOH復(fù)合物釋放SMOH，SMOH被高度磷酸化后轉(zhuǎn)運至細胞表面。SMOH可以使Sufu抑制復(fù)合物失活，從而使核轉(zhuǎn)錄因子Gli釋放。Gli通過轉(zhuǎn)運至核內(nèi)，調(diào)控核內(nèi)靶基因PTCH、Gli等的轉(zhuǎn)錄活動[15-16]。

SHH信號通路在神經(jīng)干細胞或神經(jīng)前體細胞的自我更新、增殖及分化中起重要作用：在體研究發(fā)現(xiàn)，SHH信號對海馬、嗅球、小腦及脊髓等多個部位的神經(jīng)前體細胞的自我更新及增殖起關(guān)鍵作用。通過對大鼠神經(jīng)干細胞及神經(jīng)前體細胞的體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，SHH信號能維持神經(jīng)干細胞及神經(jīng)前體細胞增殖，且增殖的細胞具有多分化潛能[17]。此外，成體神經(jīng)干細胞SHH信號激活后也具有上述特性。近來研究發(fā)現(xiàn)，作為正常神經(jīng)干細胞增殖、分化調(diào)控重要信號的SHH通路也存在于腦腫瘤干細胞中，可以直接參與對腦腫瘤干細胞增殖和分化的調(diào)控。其中，SHH信號對髓母細胞瘤的形成最具特異性。在髓母細胞瘤模型小鼠中存在有SHH信號的表達異常[18]。在nestin陽性神經(jīng)祖細胞中上調(diào)SHH表達可導(dǎo)致小鼠腦內(nèi)髓母細胞瘤的形成[19]。在小腦顆粒神經(jīng)前體細胞中，SHH信號途徑可以促進小腦顆粒神經(jīng)前體細胞的擴增并向髓母細胞瘤轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化有可能涉及上調(diào)了原癌基因Nmyc的表達。然而，SHH信號在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用，目前研究觀點不一。Becher等[20]則認為，病毒轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細胞上調(diào)SHH信號并不足以導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生，免疫熒光顯示膠質(zhì)瘤中SHH陽性細胞與nestin陽性腫瘤干細胞的共定位情況并不多。然而，大多數(shù)的研究則認為，SHH信號有助腦膠質(zhì)瘤干細胞的維持和自我更新：PTCH及Gli在Ⅱ級及Ⅲ級人腦膠質(zhì)瘤干細胞中表達增加；SHH、PTCH及下游信號分子(Nmyc及Cyclin D2等)在PTEN共表達的Ⅳ級人腦膠質(zhì)瘤干細胞中表達增加，使用Gli SiRNA干預(yù)膠質(zhì)瘤干細胞后移植腦瘤的體積減小[21]。使用化學(xué)藥物SMOH抑制劑等或慢病毒干擾技術(shù)下調(diào)SHH信號，都可以誘導(dǎo)腦腫瘤干細胞的增殖抑制、存活細胞減少、分化抑制、死亡細胞增加?？傊琒HH信號通路與腦腫瘤干細胞的增殖、自我更新、分化及凋亡存在密切相關(guān)。

三、Notch信號通路

Notch信號是廣泛涉及正常神經(jīng)干細胞和腦膠質(zhì)瘤干細胞分化和發(fā)育的信號通路，也是目前膠質(zhì)瘤干細胞信號通路研究的熱點。Notch信號由Notch受體、Notch配體、CSL DNA結(jié)合蛋白、Notch調(diào)節(jié)分子及其下游效應(yīng)分子等組成。它們在結(jié)構(gòu)以及功能上均高度保守。Notch受體為Ⅰ型跨膜蛋白，是由胞外亞單位與跨膜亞單位組成異二聚體。當(dāng)Notch受體的細胞外亞單位與鄰近細胞的細胞膜上的配體蛋白 （Delta或Jagged）相結(jié)合，Notch受體將先后被兩個蛋白水解酶連續(xù)剪切。首先Notch受體被ADAM家族中的ADAM10或17在細胞膜外側(cè)靠近細胞膜處剪切，產(chǎn)生的C端裂解產(chǎn)物再通過γ-分泌酶在細胞膜內(nèi)部靠近胞漿側(cè)剪切，釋放出Notch蛋白的細胞內(nèi)片段 （notch intracellular domain，NICD）。NICD是Notch蛋白的活性形式，可轉(zhuǎn)移入細胞核內(nèi)參與核轉(zhuǎn)錄調(diào)控。NICD 通 過 其 RAM 序 列 （RBP-Jκ-associated molecule sequence）與CSL DNA結(jié)合蛋白中的DNA結(jié)合蛋白CBF-1 （C promoter-binding factor 1）／RBP-Jκ結(jié)合并使之解離，同時形成SKIP，MAML1以及組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF，GCN5或p300等蛋白組成“共激活復(fù)合物”，實現(xiàn)下游靶基因轉(zhuǎn)錄的激活。目前發(fā)現(xiàn)其下游的靶基因主要是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族成員，其中包括HES 1(hairy and enhancer of split 1)、HES 5、HESR 1(HES-related 1)、HESR 2及BLBP(brain lipid binding protein)等。當(dāng)NICD被CDK8(cyclin-dependent kinase8)磷酸化后，其對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用結(jié)束[22]。

在多種生物的神經(jīng)系統(tǒng)中，Notch信號與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)：Notch信號通路參與了神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞的自我更新，加強Notch信號可以增強神經(jīng)干細胞的干性，并增加了神經(jīng)發(fā)生區(qū)神經(jīng)干細胞的比例；此外，不同發(fā)育時間點上表達的Notch信號還可促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)膠質(zhì)細胞方向分化[22-23]。與神經(jīng)發(fā)生相似，Notch信號在維持腦膠質(zhì)瘤干細胞的存活、自我更新及分化方面也具有重要作用：不同的研究均發(fā)現(xiàn) Notch信號具有致瘤性。Notch信號在CD133陽性的腦腫瘤細胞較CD133陰性的細胞中表達高。阻斷Notch信號可能導(dǎo)致腦腫瘤干細胞群體的耗竭，使用γ-分泌酶阻滯劑抑制Notch信號后，腦膠質(zhì)瘤中CD133陽性腦膠質(zhì)瘤干細胞數(shù)量減少，且這些CD133陽性腦膠質(zhì)瘤干細胞的體內(nèi)成瘤能力下降[24]。而增強Notch信號可以增加腦膠質(zhì)瘤中nestin陽性腦膠質(zhì)瘤干細胞的比例。對NOTCH-1信號通路進行RNAi后，膠質(zhì)瘤干細胞增殖受到抑制，存活細胞減少，凋亡/壞死細胞增加，膠質(zhì)瘤干細胞分化受到抑制。此外，Notch信號還能增強腦膠質(zhì)瘤干細胞對放射治療的抵抗性，通過基因沉默技術(shù)或使用γ-分泌酶阻滯劑阻斷Notch信號后膠質(zhì)瘤干細胞對放射線的敏感性增強[25]。盡管越來越多的研究報道了Notch信號與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生相關(guān)，但其確切的機制仍有必要進一步研究探討。

四、Wnt/β-catenin信號通路

Wnt信號也是一條涉及腦內(nèi)干細胞增殖與自我更新，器官形成與分化的重要發(fā)育信號通路，其具體功能仍有待進一步研究，而其中對規(guī)范通路Wnt/β-catenin信號通路的研究較為深入。規(guī)范通路中Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于細胞內(nèi)的β-連環(huán)蛋白 （β-catenin）的信號水平。規(guī)范通路主要由Wnt蛋白，F(xiàn)rizzled(Fz)跨膜蛋白受體、低密度脂蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(lowdensity lipoprotein-receptor-related protein LRP)輔助性受體、APC多蛋白復(fù)合體含大腸腺瘤樣息肉蛋白(adenomatosis polyposis coli APC)、腫瘤抑制因子軸蛋白(mouse anti human AXIN)、酪蛋白激酶 (casein kinase CK)和糖原合成激酶(glycogen synthase kinase 3 beta GSK3β)等、β-catenin及其調(diào)控的靶蛋白等組成。Wnt蛋白是一組由Wnt基因編碼的富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，目前認為Wnt1、3、3a、7a、7b和8是規(guī)范通路的起始信號蛋白。Fz跨膜受體蛋白屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在其胞外區(qū)有一個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域可與Wnt結(jié)合。β-catenin蛋白在沒有Wnt信號時，其在胞漿內(nèi)維持較低的水平，其中大部分和漿膜側(cè)的cadherin相結(jié)合，其余的可通過與APC多蛋白復(fù)合體結(jié)合而被磷酸化，隨后由泛素和蛋白酶體降解。當(dāng)Wnt信號通路激活時，Wnt蛋白可與Fz及LRP5/6相結(jié)合，使胞漿中的松散蛋白(dishevelled Dsh)聚集至細胞膜下，Dsh可誘導(dǎo)GSK3β磷酸化，促使βcatenin蛋白與APC復(fù)合體解離，從而造成胞漿中β-catenin蛋白的積聚，胞漿中大量游離的β-catenin蛋白可進入細胞核內(nèi)，與T細胞因子/淋巴細胞增強子T(TCF/LEF)相結(jié)合導(dǎo)致下游靶基因轉(zhuǎn)錄。而在β-catenin未進入細胞核時，TCF/ LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合于Wnt靶基因并抑制其表達[26-27]。

目前關(guān)于Wnt信號對神經(jīng)干細胞的研究存在許多不一致的結(jié)果。在神經(jīng)干細胞中，Wnt信號的存在可以維持海馬區(qū)干細胞的增殖；通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠中表達β-catenin可使皮質(zhì)及海馬的神經(jīng)干細胞增殖，皮質(zhì)區(qū)域增大但結(jié)構(gòu)紊亂。而對胚胎發(fā)育期的神經(jīng)干細胞的β-catenin信號進行抑制會導(dǎo)致神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元方向分化。而對鼠胚胎皮質(zhì)細胞進行Wnt信號的過表達會導(dǎo)致干性標(biāo)記細胞的增多，而神經(jīng)元性標(biāo)記細胞的降低。也有另一部分的研究顯示，Wnt信號可促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的分化；這也可能是由在不同時期Wnt信號的作用不同所導(dǎo)致的，在早期的神經(jīng)干細胞中β-catenin可作為一種促有絲分裂劑，而在晚期的細胞中則作為分化因子促進分化。近年來越來越多的研究表明，Wnt信號在膠質(zhì)瘤發(fā)生及膠質(zhì)瘤干細胞的干性維持等多方面也具有重要作用：通過對膠質(zhì)瘤組織細胞的研究發(fā)現(xiàn)多種Wnt信號存在異常激活，且這種激活與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)。影響β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合物活性可通過調(diào)節(jié)其靶基因cyclin D1而調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤干細胞的增殖。通過抑制Wnt信號可以抑制膠質(zhì)瘤干細胞的增殖、遷移及其致瘤性。此外Wnt信號通路也是參與膠質(zhì)瘤干細胞放、化療抵抗性的重要信號通路。而且Wnt信號通路還廣泛參與了與其它膠質(zhì)瘤干細胞發(fā)育信號通路間的串聯(lián)通話，從而在膠質(zhì)瘤干細胞的增殖與侵襲性方面發(fā)揮了重要作用[28-31]。

五、TGF-β/BMP信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor β，TGF-β)超家族中骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)亞家族信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的各不同階段起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。BMP是依賴半胱氨酸二硫鍵形成的二聚體，作為配體可通過絲氨酸/蘇氨酸激酶受體向下游傳導(dǎo)信號。BMP受體（BMPR）分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種。首先通過與Ⅱ型受體 (BMPRII和ActRIIB)結(jié)合，再招募Ⅰ型受體(ALK3/BMPRIA、ALK6/ BMPRIB和ALK2/ActRI)并使之磷酸化，磷酸化的BMPRI也具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，通過招募BMP的效應(yīng)分子Smad1/5/8(R-Smads)后使其磷酸化，磷酸化的R-Smads與Co-Smad結(jié)合并轉(zhuǎn)運至核內(nèi)，在其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物調(diào)控相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。而細胞外的Noggin等拮抗劑，胞質(zhì)內(nèi)的抑制型Smad（I-Smads）以及核內(nèi)的PPM信號則通過抑制轉(zhuǎn)錄R-Smads/Co-Smad轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的生成而下調(diào)BMP信號活性[32]。

BMP信號在神經(jīng)干細胞的增殖、分化以及神經(jīng)系統(tǒng)各亞型細胞的形成過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)增強BMP信號通路的激活會導(dǎo)致神經(jīng)干細胞增殖能力的加強以及數(shù)目增加；Zic1（BMP信號的一種響應(yīng)基因）可以通過抑制proneural基因Math1的表達從而抑制神經(jīng)前細胞的終末分化；BMP信號的靶信號分化抑制因子 （inhibitors of differentiation，Ids）表達增強可以增強Hes1基因的表達從而維持神經(jīng)干細胞的干性。BMP也可能對腦腫瘤干細胞的增殖與分化起調(diào)控作用。Piccirillo等[33-34]發(fā)現(xiàn)BMP信號可抑制腦腫瘤干細胞的成瘤能力，BMP4干預(yù)的腦腫瘤干細胞增殖能力及體外成瘤能力減弱，腫瘤在體注射可以減小腫瘤的體積。有研究學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)BMP在不同的腫瘤干細胞的分化中起著不同的作用，一些表現(xiàn)為促進而另一些表現(xiàn)為抑制分化的作用，推測可能與表觀遺傳學(xué)抑制了BMPRI的表達所致。通過c-myc/SV40轉(zhuǎn)基因腦腫瘤小鼠基因表達譜分析，BMP6、BMP2k表達上調(diào)，而BMP7表達下調(diào)，這些變化與腦膠質(zhì)瘤的惡性進展成正相關(guān)。由此可見BMP在腦腫瘤干細胞中具有復(fù)雜的調(diào)控作用，在不同來源的腦腫瘤干細胞中可能會有完全相反的調(diào)控結(jié)果。

六、APP信號通路

Aβ前體蛋白（amyloid β precursor protein，APP）也屬于I型跨膜糖蛋白。細胞內(nèi)合成的APP在分泌轉(zhuǎn)運途中經(jīng)過N-糖激化和O-糖激化后成為成熟的APP而轉(zhuǎn)運至細胞表面表達。細胞膜上表達的APP全長包括膜外較長的氨基段、較短的跨膜區(qū)和胞內(nèi)的羧基段。APP膜外段在接受配體信號后可以經(jīng)過一系列的水解酶剪切，經(jīng)過α、γ或β、γ等分泌酶的剪切，釋放出細胞外的sAPPα和p3或sAPPβ和Aβ以及細胞內(nèi)的 APP胞內(nèi)剪切片段 AICD （APP intracellular domain，AICD）。此信號過程類似于Notch信號的活化過程。AICD作為核轉(zhuǎn)錄因子可以與FE65、TIP60組成復(fù)合物在細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細胞的生理過程。目前APP的相關(guān)配體的研究報道不多，有研究學(xué)者在神經(jīng)干/前體細胞中研究發(fā)現(xiàn)TAG1/APP信號通路可以誘導(dǎo)AICD的表達而抑制神經(jīng)發(fā)生，但其相關(guān)的靶信號還不明確。此外，研究表明，APP可以廣泛表達于神經(jīng)細胞、神經(jīng)干細胞、腫瘤細胞及腫瘤干細胞上。常海剛等研究認為APP可能與膠質(zhì)瘤細胞的增殖相關(guān)。然而APP信號在細胞與細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的具體作用機制仍然還不清楚。

由此可見，腦腫瘤干細胞的發(fā)育信號非常復(fù)雜，涉及了多條信號及其之間可能的串話網(wǎng)絡(luò)。目前，雖然已經(jīng)在已知的一些信號通路中進行了相關(guān)研究，但仍然有待于進一步深入研究，以明確其它們在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。另外，也可能有一些特有分子信號通路還沒有被發(fā)現(xiàn)，這將需要生物信息學(xué)等綜合研究，以對腫瘤干細胞的完整信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進一步明確，為臨床診斷和治療腦腫瘤提供更多的理論基礎(chǔ)。

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The development of brain tumor stem cells relevant signaling pathway

Guo Yang1,Xu Ruxiang2.1Department of Neurosurgery,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510282, China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Glioma stem cells exist in the micro environment,which contains a variety of cell signal transduction molecules,and biological behaviorofgliomaisregulated by extracellular microenvironment on the intracellular signal.Glioma stem cell signaling pathways study has become the hot topics in the study of glioma.This review focuses on several important in glioma stem cells related to neural stem cell signaling pathways,for a more comprehensive understanding of glioma cell signal,and provide basic evidence to explore new glioma treatment.

Brain tumor;Stem cells; Signaling pathways

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.011

廣東省藥學(xué)會基金 (2011X19)；國家自然科學(xué)基金(30801184)；廣東省科技計劃重點專項(2011A030400007)

510282廣州，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科1；100700北京，北京軍區(qū)神經(jīng)外科研究所2

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com