·綜述·

自身免疫性腦炎的新類(lèi)型與新進(jìn)展

古祺毛悅時(shí)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 上海200032)

New Types and Recent Updates on Autoimmune EncephalitisGUQiMAOYueshi

DepartmentofNeurology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)是指機(jī)體對(duì)神經(jīng)元抗原成分發(fā)生異常免疫反應(yīng)，通常會(huì)累及局部或廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。廣義的AE包括副腫瘤性腦炎(如抗Hu抗體腦炎、抗Yo抗體腦炎等)、抗細(xì)胞表面抗原抗體或抗突觸蛋白抗體相關(guān)的腦炎(即狹義的AE)以及其他系統(tǒng)性自身免疫疾病相關(guān)的腦炎(如系統(tǒng)性血管炎繼發(fā)的腦炎等)。其中，狹義的AE又稱(chēng)為神經(jīng)元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody syndrome, NSAS)[1]。近年來(lái)，NSAS的研究越來(lái)越受到關(guān)注，本文從目前已知的神經(jīng)元表面抗體(neuronal surface-directed antibodies, NSAbs)的角度對(duì)NSAS的臨床癥狀和免疫機(jī)制綜述如下。

1免疫機(jī)制

副腫瘤性腦炎相關(guān)的神經(jīng)抗體主要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原，如抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ma2抗體、抗Ri抗體、抗Tr抗體等。這些抗體有生物標(biāo)記的作用，在血清或腦脊液(CSF)中被發(fā)現(xiàn)可能提示相關(guān)疾病，但這些疾病的發(fā)病機(jī)制主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，而非抗原抗體直接作用，癥狀通常沒(méi)有特異性且對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)不佳。而針對(duì)細(xì)胞表面抗原或突觸蛋白的抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸受體(AMPAR)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(GABABR)抗體等，則通過(guò)改變相應(yīng)受體的結(jié)構(gòu)或功能，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，被認(rèn)為有直接的致病作用[2]。后一類(lèi)抗體所致疾病患者與相應(yīng)的藥理學(xué)動(dòng)物模型及受體遺傳缺陷動(dòng)物模型的癥狀相似，癥狀通常較嚴(yán)重，但對(duì)免疫治療的反應(yīng)良好[3]。

2AE的共同特點(diǎn)

AE可以發(fā)生于各個(gè)年齡段，有些類(lèi)型易發(fā)于兒童或青年。AE常為急性或亞急性起病，在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)迅速發(fā)展，患者出現(xiàn)情緒、行為、記憶和(或)運(yùn)動(dòng)的改變。此外，面-臂肌張力障礙發(fā)作、神經(jīng)性肌強(qiáng)直等對(duì)特定的AE有一定提示作用。幾乎所有的AE患者都有腦電圖異常，表現(xiàn)為彌漫或局限性慢波伴癲癇波發(fā)放，抗NMDAR腦炎中有特異性δ刷表現(xiàn)[4]。AE患者的頭顱MRI常表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)顳葉T2/FLAIR高信號(hào)，這對(duì)診斷邊緣葉腦炎(limbic encephalitis, LE)很有意義[5]。AE患者腦脊液檢查常見(jiàn)輕、中度的淋巴細(xì)胞增多、蛋白增加，50%~60%可見(jiàn)寡克隆帶[6]。

有些AE和潛在的腫瘤有一定相關(guān)性，如抗NMDAR腦炎和卵巢畸胎瘤相關(guān)，抗代謝性谷氨酸受體5(metabotropic glutamate receptor, mGluR5)腦炎和霍奇金淋巴瘤相關(guān)，而多數(shù)AE并無(wú)腫瘤基礎(chǔ)。與副腫瘤性腦炎不同，NSAS一般對(duì)免疫抑制治療和手術(shù)切除相關(guān)腫瘤反應(yīng)良好，70%~80%的患者可以部分或完全康復(fù)。

3AE的不同類(lèi)型

3.1抗NMDAR抗體腦炎抗NMDAR抗體腦炎是最常見(jiàn)的一種AE，其發(fā)生率在全部腦炎中占4%，在免疫介導(dǎo)的腦炎中占第2位，僅次于急性播散性腦脊髓炎[7]。NMDAR是由3種亞基構(gòu)成的異四聚體，主要作用包括調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑和參與學(xué)習(xí)記憶等?？筃MDAR特異性IgG抗體作用于NR1亞基的細(xì)胞外氨基末端區(qū)域，通過(guò)交聯(lián)和內(nèi)化NMDAR導(dǎo)致受體密度減小、受體功能可逆性降低，引起腦內(nèi)多巴胺和谷氨酸系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致抗NMDAR抗體腦炎[8- 9]。

抗NMDAR抗體腦炎常見(jiàn)于年輕女性，并與卵巢畸胎瘤有一定相關(guān)性。文獻(xiàn)報(bào)道，抗NMDAR抗體腦炎患者的中位年齡為21歲，81%為女性[10]；38%的患者有腫瘤基礎(chǔ)，其中94%為卵巢畸胎瘤，2%為卵巢外畸胎瘤，4%為其他腫瘤[10]；伴畸胎瘤的患者中，57%為成熟卵巢畸胎瘤，16.7%為未成熟卵巢畸胎瘤[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)抗NMDAR抗體腦炎與腫瘤的相關(guān)性減低，男性和兒童患者的比例有所增加。

抗NMDAR抗體腦炎首發(fā)癥狀常為發(fā)熱、頭痛，精神異常(如緊張、躁狂、幻視或幻聽(tīng)、精神分裂癥)，失眠記憶力減退，部分患者因此首診于精神科；病程中逐漸出現(xiàn)癲癇發(fā)作，對(duì)抗癲癇藥反應(yīng)較差，但癲癇可緩解，通常不需要慢性抗癲癇治療?？筃MDAR抗體腦炎的典型癥狀包括異常運(yùn)動(dòng)(面、口、舌部肌張力障礙，舞蹈病，手足徐動(dòng)等)，自主神經(jīng)功能異常(血壓波動(dòng)、高熱、唾液增多、心律失常、肺換氣不足等)，并有意識(shí)水平的降低，許多患者需要通氣支持。

診斷抗NMDAR抗體腦炎的關(guān)鍵因素包括：年輕女性、精神行為異常和卵巢畸胎瘤，確診依賴(lài)血清或腦脊液(cerebral spinal fluid,CSF)抗NMDAR抗體檢測(cè)。CSF中抗體檢測(cè)的敏感性高于血清[13]?？贵w滴度高低與否有一定的預(yù)后評(píng)估作用，抗體滴度高的患者癥狀較重，但隨病情緩解常伴抗體滴度下降[14]。

早期手術(shù)切除畸胎瘤有利于改善抗NMDAR抗體腦炎的預(yù)后；一線免疫抑制治療包括應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)和血漿置換；二線免疫治療應(yīng)用利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺[15]；其他治療包括抗癲癇、對(duì)未成熟畸胎瘤進(jìn)行化療、氣管插管術(shù)或胃造瘺術(shù)等?？筃MDAR抗體腦炎對(duì)治療的反應(yīng)良好，88%的成熟畸胎瘤患者和76%的未成熟畸胎瘤患者能痊愈；85%的不伴畸胎瘤的患者能痊愈，但住院時(shí)間較伴畸胎瘤者更長(zhǎng)[11]。經(jīng)過(guò)免疫治療的抗NMDAR抗體腦炎患者的病死率為9%，而未經(jīng)治療的病死率為13%[15]。病死的原因多為因診斷不明而反復(fù)轉(zhuǎn)診導(dǎo)致治療不及時(shí)。

3.2VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體介導(dǎo)的腦炎對(duì)于既往被命名的電壓門(mén)控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel， VGKC)抗體腦炎，目前認(rèn)為其主要致病表面抗原并非鉀離子亞基，而是其他一些特異抗原，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich-glioma-inactivated protein 1, LGI1)、接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2(contactin-associated protein-like 2, Caspr2)[3]。LGI1是一種分泌蛋白，作為突觸前金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域包含蛋白(metalloproteinase domain-containing protein，ADAM)23和突觸后ADAM22的配體，與突觸前Kv(1.1、1.2)亞基、突觸后AMPA受體共同組成跨突觸蛋白復(fù)合物。LGI1的功能是調(diào)節(jié)突觸興奮性，其變異可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高、抑制性神經(jīng)元的AMPA受體活性降低、谷氨酸釋放增加[16]。Caspr2是一種跨膜蛋白，與接觸蛋白-2相結(jié)合；Caspr2位于不同腦區(qū)(海馬、小腦)的神經(jīng)元表面和有髓神經(jīng)軸突的近旁結(jié)節(jié)區(qū)，參與Kv1鉀離子通道復(fù)合物的組成，可能為促進(jìn)有髓鞘軸突發(fā)揮正常功能。

抗LGI1抗體腦炎可發(fā)生于各個(gè)年齡段，常見(jiàn)于60歲左右的男性?？筁GI1抗體腦炎主要表現(xiàn)為L(zhǎng)E，特點(diǎn)是短時(shí)記憶力損害、癲癇發(fā)作、人格改變和速動(dòng)眼睡眠異常等。癲癇全面性發(fā)作時(shí)、內(nèi)側(cè)顳葉癲癇或強(qiáng)直發(fā)作，典型表現(xiàn)是面、臂肌張力障礙發(fā)作，即一側(cè)手臂及面部肌肉小于3 s的短暫收縮。約60%的患者出現(xiàn)低鈉血癥，可能與LGI1在下丘腦及腎臟的表達(dá)有關(guān)[3]；84%的患者M(jìn)RI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2信號(hào)增強(qiáng)[16]。一般不伴發(fā)腫瘤，伴發(fā)者多為胸腺瘤；70%~80%的患者對(duì)激素、IVIg或血漿置換有反應(yīng)，但常遺留記憶損害[16]。

抗Caspr2抗體腦炎也常見(jiàn)于60歲左右的男性，可廣泛侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腦炎(彌散、多灶或LE)、周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮(神經(jīng)性肌強(qiáng)直、肌肉抽搐、肌束震顫或Isaacs綜合征)或兩者共同存在(Movan’s綜合征)。Movan’s綜合征的癥狀包括神經(jīng)性肌強(qiáng)直，失眠，精神錯(cuò)亂、遺忘、幻覺(jué)等精神癥狀，多汗、心血管功能異常等自主神經(jīng)功能異常以及神經(jīng)病理性疼痛[17]?？笴aspr2抗體腦炎患者中，伴發(fā)腫瘤者小于40%，多為胸腺瘤；伴胸腺瘤的患者預(yù)后不良，不伴胸腺瘤的患者大多對(duì)免疫治療反應(yīng)良好[6, 16]。

3.3抗GABABR抗體腦炎GABABR是一種抑制性G蛋白偶聯(lián)受體，包括B1亞基和B2亞基。GABABR廣泛分布于大腦和脊髓，最多見(jiàn)于海馬、丘腦和小腦，也存在于突觸前膜、突觸后膜?？笹ABABR抗體作用于B1亞基，影響其功能并引起腦炎?？笹ABABR抗體腦炎患者最常受累的是海馬和顳葉，其典型臨床癥狀也表現(xiàn)為L(zhǎng)E，包括早期頻發(fā)癲癇、記憶損害和精神錯(cuò)亂，另外有個(gè)別病例表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣綜合征(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)[18]?？笹ABABR抗體腦炎可發(fā)生于青少年至老年，中位年齡為62歲；約50%的患者有腫瘤基礎(chǔ)，大多是小細(xì)胞肺癌(這類(lèi)患者較不伴腫瘤的患者年齡偏大)，少數(shù)為其他類(lèi)型的肺癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[6, 18-19]；約50%的患者同時(shí)存在其他抗體，如抗谷氨酸脫羧酶65(GAD65)抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、抗Ri抗體、SOX1(SRY-box1)抗體等[18-19]。在接受免疫治療及腫瘤治療后，90%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，但因?yàn)閻盒阅[瘤和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的存在，該病病死率較高。

3.4抗AMPAR抗體腦炎抗AMPAR抗體作用于AMPAR的GluR1和GluR2亞基，引起突觸和突觸外AMPAR密度減小，從而導(dǎo)致其介導(dǎo)的興奮性突觸后微電流減少[20-21]?？笰MPAR抗體腦炎在2009年被首次描述，其可引起LE癥狀；文獻(xiàn)報(bào)道10例患者的中位年齡為60歲，其中9例為女性，7例伴肺部、乳腺或胸腺腫瘤，經(jīng)免疫和抗腫瘤治療后，9例患者的癥狀改善但神經(jīng)系統(tǒng)體征有復(fù)發(fā)傾向[20]。

3.5抗GAD抗體腦炎谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)催化抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成。盡管GAD是一種細(xì)胞內(nèi)酶，但文獻(xiàn)[22-23]指出，抗GAD抗體可能有直接致病作用，抗GAD抗體腦炎對(duì)免疫治療有反應(yīng)?？笹AD抗體的致病機(jī)制可能與抗GAD抗體通過(guò)胞吐或凋亡使胞內(nèi)抗原暴露在細(xì)胞表面有關(guān)，或與其他神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表面抗原共存有關(guān)[24]?？笹AD抗體腦炎的臨床表現(xiàn)包括1型糖尿病相關(guān)癥狀、僵人綜合征(stiff-person syndrome, SPS)和小腦性共濟(jì)失調(diào)，也可見(jiàn)LE、癲癇和肌無(wú)力[22]，通常不伴腫瘤。SPS的特點(diǎn)是：觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或情感等刺激可誘發(fā)肌強(qiáng)直和肌痙攣，易侵及軸向、腰背部和四肢近端肌肉，少見(jiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙和自主神經(jīng)功能障礙。

3.6抗GlyR抗體腦炎甘氨酸受體(glycine receptor, GlyR)常分布在腦干、間腦、丘腦以及脊髓中，抗GlyR抗體作用于α1亞基，損害抑制性通路，從而導(dǎo)致腦干和脊髓功能紊亂?？笹lyR抗體腦炎最典型的表現(xiàn)是伴有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)，其他表現(xiàn)包括SPS、腦干腦炎、LE、脫髓鞘性視神經(jīng)病等[25]。PERM患者比SPS患者易發(fā)生眼球運(yùn)動(dòng)障礙、顱神經(jīng)麻痹、腦干功能障礙及自主神經(jīng)失調(diào)，少數(shù)患者伴發(fā)腫瘤(胸腺瘤和淋巴瘤)[6]。

3.7抗DPPX抗體腦炎二肽基肽酶樣蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DPPX)是一種與Kv4.2通道相關(guān)的細(xì)胞表面輔助蛋白，可以增強(qiáng)Kv4.2通道的功能?？笵PPX抗體可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮(包括躁動(dòng)、肌陣攣、震顫、癲癇和多器官(包括胃腸道、膀胱、心臟等)自主神經(jīng)功能失調(diào)[26-27]。腹瀉作為抗DPPX抗體腦炎的前驅(qū)癥狀較常見(jiàn)，其可能與DPPX在肌間神經(jīng)叢的表達(dá)有關(guān)[27]。抗DPPX抗體腦炎對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但患者癥狀較嚴(yán)重，住院時(shí)間長(zhǎng)，且在免疫治療減量的過(guò)程中容易復(fù)發(fā)[27]。

3.8抗mGluR5和抗mGluR1抗體mGluR共有3個(gè)亞組：組1(mGluR1和mGluR5)、組2(mGluR2和mGluR3)、組3(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。它們均通過(guò)活化胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性。其中，mGluR5抗原高表達(dá)于海馬和杏仁核，參與行為學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程[28]，抗mGluR5抗體可以特異性地引起Ophelia綜合征[29]。該綜合征與霍奇金淋巴瘤相關(guān)，可見(jiàn)于各個(gè)年齡段，包括青少年和兒童，表現(xiàn)為邊緣葉受損癥狀，如短時(shí)記憶損害、抑郁、焦慮、幻覺(jué)、行為異常等。因其與霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性較高，抗mGluR5抗體腦炎既往曾被歸類(lèi)于副腫瘤性腦炎，但免疫治療有效，且可在腫瘤治療之前改善，因此目前將其歸于NSAS。此外，與mGluR5抗原處于同一個(gè)亞組的mGluR1高表達(dá)于小腦[29]，可引起小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀。

3.9抗多巴胺受體2(dopamine-2 receptor, D2R)抗體D2R抗體可以引起基底節(jié)腦炎。文獻(xiàn)[30]報(bào)道抗D2R抗體腦炎發(fā)生于0.4~15歲的兒童，臨床表現(xiàn)為以帕金森綜合征、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運(yùn)動(dòng)障礙，情緒異常、注意力缺陷等精神癥狀，以及睡眠障礙、緘默癥、意識(shí)水平減低等；50%的患者頭顱MRI顯示病灶在基底節(jié)。另外，在Sydenham’s舞蹈病和Tourette’s綜合征患者中，也可以發(fā)現(xiàn)抗D2R IgG抗體升高[30-31]。

3.10抗GABAAR抗體Petit-Pedrol 等[32]報(bào)道了6例抗GABAAR抗體腦炎患者(3~63歲，中位年齡22歲，其中5例為男性)，以難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或部分癲癇持續(xù)狀態(tài)為特征，部分患者有情緒或認(rèn)知的前驅(qū)改變；頭顱MRI顯示廣泛的皮質(zhì)-皮質(zhì)下信號(hào)異常。GABAAR抗體作用于GABAAR的α1、β3或γ2亞基[32-33]，除癲癇外還可引起記憶損害、幻覺(jué)和焦慮[33]。

4總結(jié)和展望

對(duì)于急性或亞急性起病的AE患者，如腦脊液、MRI或神經(jīng)病理顯示有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的證據(jù)，并排除感染、外傷、中毒、代謝、腫瘤、脫髓鞘及既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病等因素，即應(yīng)考慮NSAS的可能；在此基礎(chǔ)上，如果還有其他免疫相關(guān)病史或前驅(qū)感染癥狀，則NSAS的可能性更大[34]。對(duì)AE患者應(yīng)當(dāng)及早進(jìn)行副腫瘤抗體的檢測(cè)，以排除副腫瘤性腦炎，同時(shí)檢測(cè)NSAbs以明確診斷。在等待檢測(cè)結(jié)果的過(guò)程中，甚至抗體檢測(cè)結(jié)果(目前可檢測(cè)的已知的抗體)陰性時(shí)，也可以進(jìn)行免疫治療。NSAS的確診應(yīng)綜合考慮臨床表現(xiàn)、抗體檢測(cè)結(jié)果和對(duì)免疫治療的反應(yīng)[34]。另外，血清抗體檢測(cè)有一定的非特異性，可以同時(shí)檢測(cè)CSF抗體來(lái)提高診斷的特異性。早期的免疫治療可以有效改善AE預(yù)后，但需要臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)疾病提高警惕并進(jìn)一步制定規(guī)范有效的治療策略。目前仍有多種AE的病因未知，一些抗體的致病性也有待明確，需要進(jìn)行更多的臨床和基礎(chǔ)研究。

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中圖分類(lèi)號(hào)R742

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者毛悅時(shí)，E-mail: mao.yueshi@zs-hospital.sh.cn