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      缺氧誘導(dǎo)因子-1α在前列腺增生研究中的進展

      2015-01-22 11:03:24李博科綜述王東文審校
      中國男科學(xué)雜志 2015年7期
      關(guān)鍵詞:低氧結(jié)構(gòu)域前列腺

      李博科 綜述 王東文 審校

      山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)

      ·綜 述·

      缺氧誘導(dǎo)因子-1α在前列腺增生研究中的進展

      李博科 綜述 王東文 審校

      山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)

      隨著日益嚴峻的人口老齡化,中老年男性良性前列腺增生患者數(shù)量明顯增加。良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)簡稱前列腺增生,是引起中老年男性排尿障礙最常見的一種良性疾病[1],影響中老年男性的健康和生活質(zhì)量。該病以前列腺間質(zhì)和腺體的增生為組織學(xué)改變,前列腺增大為解剖學(xué)變化,膀胱出口梗阻(Bladder outlet obstruction,BOO)和下尿路癥狀(Lower urinary tract symptoms,LUTS)為主要臨床表現(xiàn)。組織學(xué)上BPH 的發(fā)病率隨年齡的增長而增加,目前全球51~60歲男性的BPH發(fā)病率為41%,61~70歲為70%,81~90歲為90%[2,3]。關(guān)于前列腺增生的發(fā)病機制尚不明確。目前一致公認老齡和有功能的睪丸是前列腺增生發(fā)病的兩個重要因素,兩者缺一不可[4]。BPH是一種臨床進展性疾病,部分患者最終需要手術(shù)或微創(chuàng)治療來解除下尿路癥狀及其對生活質(zhì)量所致的影響和并發(fā)癥[5]。目前經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)仍是治療BPH 的“金標(biāo)準”[6]。術(shù)中出血是TURP的常見并發(fā)癥,出血會模糊手術(shù)視野,延長手術(shù)時間,加大手術(shù)難度和風(fēng)險,影響手術(shù)質(zhì)量。因此如何減少術(shù)中出血成為了TURP研究中的關(guān)注點。

      一、缺氧誘導(dǎo)因子概述

      缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia inducible factors,HIFs)是一種在細胞環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄因子,因氧含量不同而產(chǎn)生不同反應(yīng),主要是在氧氣減少或缺氧[7]的情況下活化。人類身體里所有的有核細胞都感受氧濃度和對急性、慢性的氧獲得的減少(缺氧)作出反應(yīng)。其中HIF-1作為缺氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者,維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。HIF-1于1992年[8]在缺氧誘導(dǎo)的Hep3B胞核提取物中發(fā)現(xiàn),是一種DNA結(jié)合蛋白,進一步研究認識到HIF系統(tǒng)是大多數(shù)細胞、系統(tǒng)缺氧反應(yīng)過程中的血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。1995年Wang[9]和同事揭示了HIF-1的結(jié)構(gòu)和功能。HIF-1是一個由HIF-1α和HIF-1β亞單位組成的異二聚體[10,11]。β亞單位是構(gòu)成性的胞核蛋白,不受缺氧誘導(dǎo),機體對HIF-1在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控主要作用于α亞單位,在常氧狀態(tài),α亞單位位于胞漿,在缺氧條件下則進入到胞核內(nèi)發(fā)揮作用。

      在細胞中,HIF信號級聯(lián)反應(yīng)會受到缺氧狀態(tài)的影響。在缺氧狀態(tài)下,通常會讓細胞持續(xù)的細胞分化。然而,缺氧狀態(tài)促進了血管新生,對于胚胎中的血管系統(tǒng)與癌癥腫瘤來說非常重要。傷口處的缺氧狀態(tài)也促進了角質(zhì)細胞的移動與上皮組織的修護[12]。

      缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是HIF-1的主要異二聚體亞單位,HIF-1α基因在缺氧狀態(tài)下被激活并過量表達,進而識別相應(yīng)靶基因,參與包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,上調(diào)VEGF等在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,上調(diào)VEGF的表達,誘導(dǎo)新生血管形成[13,14]。

      隨著對血管形成因素的研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)前列腺增生組織也和實體瘤一樣取決于新生血管及微環(huán)境的改變,尤其是去勢之后,前列腺組織內(nèi)血管內(nèi)皮細胞凋亡,導(dǎo)致局部組織缺血,前列腺腺上皮細胞凋亡。HIF-1α對VEGF的調(diào)控主要是通過與一種特異的VEGF DNA低氧性應(yīng)答物質(zhì)連接,進而促進 mRNA的轉(zhuǎn)錄,增強mRNA穩(wěn)定性,從而增加VEGF的表達[15]。

      二、HIF-1α分子結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)機制

      HIF-1α編碼基因定位于染色體14q21-24,編碼826個氨基酸,其氨基酸序列中含有堿性螺旋一環(huán)一螺旋(basle helix-loop-helix,bHLH)和PER-ARNTSIM(PAS)結(jié)構(gòu)域,兩者與DNA連接,為形成異源二聚體必需的結(jié)構(gòu)[4]。在HIF-1α肽鏈的N末端和C末端均含有感受低氧信號的活性調(diào)控區(qū)域,分別是氧依賴降解結(jié)構(gòu)域(oxygen-dependent degradation domain, ODD)和2個反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain,TAD),即N末端活化結(jié)構(gòu)域(N-terminal activation domain,NAD)和C末端活化結(jié)構(gòu)域(C-terminal activation domain,CAD)[16]。NAD影響著靶基因的特異性表達,而CAD則調(diào)節(jié)大部分靶基因的表達[17]。上述結(jié)構(gòu)域都是在低氧條件下誘導(dǎo)蛋白穩(wěn)定、核定位和轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。此外,HIF-1α具有2個重要的轉(zhuǎn)錄激活物——低氧反應(yīng)應(yīng)答元件連接蛋白(CRE binding protein, CBP)和p300[18],它們與TAD相互作用,為HIF-1α轉(zhuǎn)錄所必需。通過對上述2種激活物進行藥物干預(yù)可抑制HIF-1α基因的表達、轉(zhuǎn)錄和翻譯[19]。

      HIF-1α的表達受多種機制的調(diào)節(jié),包括正性調(diào)節(jié)和負性調(diào)節(jié),其中最主要的是氧依賴性羥基化降解通路。在正常氧環(huán)境中,HIF-1αODD結(jié)構(gòu)域中的第402和第564位脯氨酸殘基通過脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)被羥基化,羥基化后的HIF-lα與von Hippel-Lindau蛋白(von Hippel-Lindau protein,pVHL)結(jié)合,然后募集延伸因子C、延伸因子B等泛素蛋白,共同組成泛素連接蛋白酶復(fù)合體,后者使HIF-1α泛素化,最終經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體通路被降解。而低氧環(huán)境可抑制PHD的活性,阻止HIF-1α降解,HIF-1α的CAD與p300/CBP相互作用,激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[4]。

      HIF復(fù)合體通過下游靶基因發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能,包括氧運輸、血管生成、血管擴張、能量代謝和細胞存亡等[20]。

      三、國內(nèi)外研究進展

      2003年Berger等[21]利用前列腺間質(zhì)細胞模型,研究了HIF-1α和生長因子的關(guān)系,將初級前列腺間質(zhì)細胞放在正常氧環(huán)境和低氧環(huán)境(1%O2)中分別培養(yǎng),利用蛋白質(zhì)印跡技術(shù),評估不同時間間隔HIF-1α的表達水平,利用ELISA法測定兩組中VEGF、成纖維細胞生長因子-7(FGF-7)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGB-β)、白介素8(IL 8)和bFGF的表達。結(jié)果顯示:低氧環(huán)境組在1h后HIF-1α即開始持續(xù)表達;VEGF、FGF-7、TGB-β、IL 8和bFGF在低氧環(huán)境組的表達水平要高于正常氧環(huán)境組,TGF-β、VEGF、IL 8的表達在低氧細胞的上清液中迅速顯著的上升。并且利用免疫組化法發(fā)現(xiàn)前列腺組織中有明顯的HIF-1α核染色區(qū)域。作者認為前列腺間質(zhì)細胞通過上調(diào)多種生長因子來應(yīng)對組織缺氧,表明缺氧可能觸發(fā)前列腺生長,可能是前列腺增生的發(fā)病機制。

      同年都鎮(zhèn)先等[22]使用免疫組化法研究了HIF-1α在正常前列腺組織、前列腺增生前列腺組織以及前列腺癌前列腺組織中的表達水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常前列腺組織中沒有表達,BPH和前列腺癌(PCa)前列腺組織中均有顯著表達,且PCa組水平高于BPH組,并且HIF-1α的表達水平與PCa病理分期、Gleason評分均無相關(guān)性。該研究提出一項假設(shè),HIF-1α可能參與了前列腺增生和PCa的發(fā)生。

      2006年Lekas等[23]進行了一項前瞻性實驗,將178位前列腺增生患者隨機對照分組,實驗組每日口服5mg非那雄胺,兩組病人均行TURP,切除組織借助抗CD34的單克隆抗體進行免疫組化染色,染色后觀察各標(biāo)本中微血管密度(MVD)、VEGF和HIF-1α的表達水平。結(jié)果顯示非那雄胺組的術(shù)中出血量顯著低于空白對照組,非那雄胺組的MVD、VEGF、HIF-1α的表達水平也遠低于空白對照組,證明了非那雄胺可能顯著抑制了參與前列腺增生的MVD、VEGF和HIF-1α的水平,進而減少了術(shù)中出血。

      2007年丁森泰[24]分析了95例BPH患者急性尿潴留(acute urine retention,AUR)發(fā)生情況,42例BPH患者曾發(fā)生尿潴留,BPH內(nèi)腺HIF-1α中度陽性組AUR發(fā)生率84.4%,弱陽性組32.4%,陰性組13.8%,結(jié)果表明HIF-1α陽性組患者比HIF-1α陰性組患者具有更高的AUR發(fā)生風(fēng)險,且AUR發(fā)生率隨著HIF-1α陽性表達程度的升高而顯著增加,HIF-1α在BPH發(fā)病以及進展密切相關(guān),可作為判斷BPH臨床進展性的指標(biāo)之一。

      2013年Kim等[25]為了探討前列腺炎癥和前列腺增生的關(guān)系,使用脂多糖(LPS)注射到大鼠前列腺模擬前列腺炎,14d后評估大鼠前列腺增生情況,結(jié)果顯示LPS干預(yù)的大鼠前列腺上皮細胞呈現(xiàn)高度增殖,HIF-1α水平在前列腺組織中也相應(yīng)升高,LPS處理過的大鼠前列腺中觀察到了大量上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程,實驗發(fā)現(xiàn)HIF-1α可以增強了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化這一過程,而天然的HIF-1α抑制劑抗壞血酸和姜黃素會削弱這一轉(zhuǎn)化,同時也會削弱前列腺增生的發(fā)展,作者認為HIF-1α可能在炎癥的條件上誘導(dǎo)了前列腺增生,并將HIF-1α看做是前列腺炎向前列腺增生轉(zhuǎn)化過程中的治療靶點。

      2014年Saito等[26]使用尼可地爾(抗心絞痛藥)對伴發(fā)BPH自發(fā)性高血壓大鼠的干預(yù)實驗中發(fā)現(xiàn),前列腺組織血流減慢的同時,組織中的HIF-1α、TGF-β1、bFGF水平明顯上升,作者認為前列腺組織缺氧誘導(dǎo)了前列腺增生的發(fā)展。

      2014年周鵬等[27]利用免疫組化法探討了A型肉毒毒素(BTX-A)對大鼠前列腺增生組織中HIF-1α和VEGF表達的影響,結(jié)果表明前列腺內(nèi)注射BTX-A可以通過抑制 HIF-1α和VEGF的表達,從而抑制前列腺組織的血管形成,促使前列腺縮小。其機制可能為:隨著前列腺的不斷生長、體積增大,血供不足發(fā)生缺氧壞死,誘導(dǎo)HIF-1α過度表達,而 HIF-1α能增強其下游靶基因VEGF的表達,活化的HIF-1α與靶基因上的HIF-1α結(jié)合位點結(jié)合,形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物,從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)的蛋白產(chǎn)物增加,VEGF表達增加,VEGF進而作用于血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR1和VEGFR2,從而激活了一系列的缺氧轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)新生血管的形成,而 BTX 則是通過作用于HIF-1α之前來調(diào)控血管形成。

      四、結(jié)論和展望

      血管形成在前列腺增生進程和發(fā)展中起著重要作用,并且已經(jīng)成為BPH研究中很有前景的研究方向。血供異常導(dǎo)致的缺氧可能在BPH發(fā)病機制中起到了重要作用。HIF-1α通過誘導(dǎo)VEGF的升高,進而促使血管形成,促進了包括BPH在內(nèi)的增生性疾病的發(fā)展。

      經(jīng)過總結(jié)后發(fā)現(xiàn)HIF-1α在前列腺增生的研究有以下幾個方面值得關(guān)注:(1)HIF-1α可能和前列腺增生患者增生腺體內(nèi)血流量、腺體密度有一定聯(lián)系;(2)雄激素水平與HIF-1α表達在前列腺增生的發(fā)生和發(fā)展中是否具有關(guān)聯(lián)性;(3)HIF-1α在前列腺疾病病理發(fā)生和發(fā)展過程中的變化情況;(4)外力(久坐、長期騎自行車)導(dǎo)致的前列腺組織物理擠壓是否會引發(fā)HIF-1α表達水平的改變;(5)基于抑制HIF-1α的高選擇靶向藥物對BPH治療的效果探討。

      缺氧誘導(dǎo)因子1, α亞基; 前列腺増生; 新生血管化, 病理性

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      (2015-05-18收稿)

      10.3969/j.issn.1008-0848.2015.07.018

      R 697.32

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