石成，張利勇

（樂清市人民醫(yī)院，浙江樂清325600）

·診治分析·

替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療老年急性冠脈綜合征的臨床療效觀察

石成，張利勇

（樂清市人民醫(yī)院，浙江樂清325600）

目的觀察老年急性冠脈綜合征（ACS）患者應用替羅非班、氯吡格雷及阿司匹林三種抗血小板藥物的臨床療效。方法選擇120例老年ACS患者，依據治療方案不同分為：雙聯(lián)抗血小板治療組，予以阿司匹林100mg/d及氯吡格雷75mg/d；三聯(lián)抗血小板治療組，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎上再予以替羅非班靜脈滴注治療。兩組患者均為60例，均予以低分子肝素等治療。比較兩組的臨床療效、血小板計數(shù)（PLT）、凝血功能指標[包括血漿凝血酶原時間測定（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]、最大血小板聚集率以及左室縮短分數(shù)（LVFS）、左室射血分數(shù)（LVEF）的差異。隨訪6個月，比較兩組患者各種不良反應及主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率差異。結果三聯(lián)抗血小板治療組的總有效率高于雙聯(lián)抗血小板治療組（P＜0.01）。兩組的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而三聯(lián)抗血小板治療組的LVFS和LVEF顯著高于雙聯(lián)抗血小板治療組（P＜0.05）。兩組的顱內出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應發(fā)生率以及MACE發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論老年ACS患者應用替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林三聯(lián)抗血小板藥物治療的臨床療效顯著，無不良反應。

老年；急性冠脈綜合征；抗血小板藥；臨床療效

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)凝血系統(tǒng)過度激活、血小板聚集形成完全或不完全閉塞性血栓為病理基礎的一組臨床綜合征，因此臨床治療重要原則之一即是拮抗血小板聚集[1]。目前國內外臨床ACS治療指南均是要求予以阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，但是臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于老年患者的機體均處于高凝狀態(tài)，雙聯(lián)抗血小板對于老年ACS患者療效不理想。因此有臨床專家認為應該強化抗血小板治療，予以涵括替羅非班在內的三重抗血小板治療，但是也有研究者認為此治療方案可能會增加老年患者的出血性事件的幾率[2]。為此本文回顧性分析在本院治療的老年ACS患者臨床資料，以此探討抗血小板藥物最佳用藥選擇。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇自2012年1月～2013年12月在本院心內科就診ACS老年患者120例作為觀察對象進行回顧性分析，其中不穩(wěn)定心絞痛43例，急性非ST段抬高型心肌梗死38例，急性ST段抬高型心肌梗死39例，男72例，女48例，年齡平均（69.4±5.2）歲，體質量指數(shù)平均（25.38±3.71）kg/m2，所有患者均簽訂知情同意書。入選標準：（1）年齡范圍為60～75歲；（2）急性冠脈綜合征臨床診斷根據美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會（AHA/ACC）相關急性冠脈綜合征的診斷標準；（3）能堅持定期隨訪，且臨床資料齊全。排除標準：（1）年齡＞75歲；（2）6個月內罹患腦出血、并發(fā)重度心力衰竭以及嚴重肝臟腎臟等重要臟器疾病；（3）罹患急性感染性疾病及晚期腫瘤等；（4）對抗血小板藥物過敏或不能耐受者。

1.2方法

1.2.1分組 入院后患者在常規(guī)給予硝酸酯類、低分子肝素等治療的基礎上，隨機分為兩組，分別為：雙聯(lián)抗血小板治療組，住院即刻予以阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司生產）300mg及氯吡格雷片（杭州

賽諾菲民生制藥有限公司生產）300mg，經急診PCI術或溶栓后予以阿司匹林腸溶片100mg/d及氯吡格雷片75mg/d；三聯(lián)抗血小板治療組，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎上，住院即刻予以替羅非班注射液（遠大醫(yī)藥有限公司生產）靜脈滴注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/（kg·min），起始輸注量完成后繼續(xù)以0.1μg/（kg·min）的速率維持48小時滴注。兩組患者均為60例，均按照治療指南予以低分子肝素抗凝治療、急診溶栓或急診PCI治療。

1.2.2觀察指標 兩組患者治療后于空腹12小時后清晨臥位從肘靜脈部位采血，血小板計數(shù)（PLT）和凝血功能使用德國AMAX200全自動血凝分析儀檢測。比較兩組患者的PLT、血漿凝血酶原時間測定（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間 （activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）指標差異。血小板聚集率檢測：抽取2mL靜脈血，應用3.8%枸櫞酸抗凝，立即送檢，以2μmol/L腺苷二磷酸（ADP）為誘導劑，測定血小板最大聚集率。彩色多普勒超聲診斷儀對兩組患者行心臟彩色多普勒超聲檢查，測算左室縮短分數(shù)（LVFS）即左室短軸縮短率，其計算公式為（左心室舒張末期內徑-左心室收縮末期內徑）/左心室舒張末期內徑、以及左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.2.3療效判斷 所有患者均在治療2周后，對兩組患者的臨床癥狀及體征改變情況進行療效評定，分級標準為[3-4]：（1）顯效：ACS的典型臨床癥狀或體征基本消失，ECG中異常改變恢復正?；蚧菊?；（2）有效：ACS的典型臨床癥狀及體征程度減輕明顯，心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少且程度也顯著緩解，ECG中ST段下移的幅度減少至少0.05 mV或平坦的T波轉為直立；（3）無效：ACS的典型臨床癥狀及體征無改善，ECG中異常改變無明顯變化，甚至惡化?？傆行蕿轱@效和有效的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。

1.2.4不良反應 兩組患者在院期間以及隨訪6個月期間內，記錄出現(xiàn)顱內出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應的例數(shù)，并計算各自的發(fā)生率。

1.2.5預后指標 兩組患者出院后均隨訪時間6個月，隨訪間隔為2個月，記錄發(fā)生不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的例數(shù)，并計算其發(fā)生率，不良心臟事件主要是指出院后新近發(fā)生的心肌梗死、頑固心絞痛及心源性猝死等。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0版本的統(tǒng)計軟件，計量資料以（）表示，應用成組t檢驗進行比較；計數(shù)資料以百分率表示，應用χ2檢驗進行比較。

2 結果

2.1臨床資料 雙聯(lián)抗血小板治療組與三聯(lián)抗血小板治療組在性別比例、年齡、體質量指數(shù)等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2臨床療效 三聯(lián)抗血小板治療組總有效率高于雙聯(lián)抗血小板治療組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.01），見表2。

2.3臨床指標 治療后兩組患者的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指標組間均無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05），但三聯(lián)抗血小板治療組患者的LVFS及LVEF顯著高于雙聯(lián)抗血小板治療組 （P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床指標的比較（）

與雙聯(lián)抗血小板治療組比較*P＜0.05

組別 n PLT（×109/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） 最大血小板聚集率 LVFS（%） LVEF（%）雙聯(lián)抗血小板治療組 60 18.0±4.6 19.1±6.8 25.1±4.3 28.4±7.3 0.30±0.13 30.4±3.3 56.9±5.2三聯(lián)抗血小板治療組 60 16.8±4.2 18.6±7.2 23.6±6.6 29.2±6.5 0.29±0.11 39.8±4.5*64.2±4.6*

2.4不良反應及預后 兩組的顱內出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應發(fā)生率以及不良心血管事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

急性冠脈綜合征的發(fā)病率和死亡率較高，是臨床工作中較為常見的急危重癥。近年來，隨著診療技術的不斷進步，認為急性冠脈綜合征的患者有著共同的作用機制[4]：斑塊的不穩(wěn)定破裂，冠脈痙攣，血小板活化聚集，急性血栓形成，病變血管不同程度的阻塞。其中，血小板聚集起關鍵作用。因此，抗血小板藥物治療是急性冠脈綜合征患者內科治療的主要手段。目前的常規(guī)抗血小板藥物主要有氯吡格雷和阿司匹林。氯吡格雷通過不可逆地抑制二磷酸腺苷誘導的活化血小板。阿司匹林通過不可逆抑制血栓素A2介導的血小板聚集。兩者聯(lián)用可顯著降低患者的血栓形成或介入術后的遠期心腦血管事件的發(fā)生率。但是，由于有些患者對氯吡格雷或阿司匹林存在反應低下或抵抗[5]，以及上述兩種抗血小板藥物只能分別阻斷血小板活化途徑中的一條，再考慮到與中青年急性冠脈綜合征患者相比，老年患者血栓事件循環(huán)纖維蛋白原水平顯著增加，血液粘稠度水平較高，血小板活化顯著易聚集，導致老年急性冠脈綜合征患者發(fā)生血小板聚集程度較中青年患者更為明顯[2]，因此，對這類患者雙聯(lián)抗血小板藥物治療可能存在一定局限，不能充分抑制血小板聚集，仍有血栓事件發(fā)生的可能性。

替羅非班是新一代的抗血小板藥物，其作用機制是通過競爭性占據血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結合位點，抑制纖維蛋白原對GPⅡb/Ⅲa糖蛋白受體的活化作用，阻斷血小板聚集最后共同通路，抑制多種途徑所誘導的血小板聚集[6]。因此是一種強有力的抗血小板藥物，其療效較二聯(lián)抗血小板治療效果顯著增強，能進一步減少血栓事件的發(fā)生率。臨床試驗證實替羅非班對中長期30天內主要不良心臟事件發(fā)生率能明顯降低，但是5天內短期主要不良心臟事件發(fā)生率則無顯著差異[7-8]，有研究表明，在ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療基礎上加用替羅非班能明顯減少主要不良心臟事件發(fā)生率[9-10]。除對血小板功能作用外，近來有研究表明替羅非班還可以改善心肌的再灌注水平以及左心室功能[11]，并且對冠脈內皮細胞功能具有保護作用。由此可見，在急性冠脈綜合征患者常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物基礎上加用替羅非班即三聯(lián)抗凝，能更徹底的抑制血小板活化聚集，更有效的防治血栓形成，最終能減少主要不良心臟事件的發(fā)生以及死亡率[12]。但是同時三聯(lián)抗血小板治療帶來的潛在出血風險也引起關注，尤其對于老年急性冠脈綜合征患者。

本文結果表明，三聯(lián)抗血小板治療較雙聯(lián)抗血小板治療的總有效率更高，在隨訪6個月內三聯(lián)抗血小板治療患者的主要不良心臟事件的發(fā)生率也低于雙聯(lián)抗血小板治療患者，但差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者的顱內出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，且發(fā)生率均較低可控，血小板計數(shù)及凝血功能的指標檢測以及心臟彩超顯示，三聯(lián)抗血小板治療均較佳，可見，三聯(lián)抗血小板治療老年ACS患者的療效可

靠，預后結局較佳。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療老年ACS患者的臨床療效更顯著，為臨床更加合理的抗血小板治療提供循證依據。但是考慮到本文受試對象的樣本量偏小，其結論尚需大樣本、前瞻性、隨機對照的臨床試驗來進一步驗證。

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