徐 輝 王志勇 馬 光 王振潮 劉 英承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）

·綜 述·

伊班膦酸鈉聯(lián)合內(nèi)分泌去勢(shì)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床研究*

徐 輝 王志勇 馬 光 王振潮 劉 英
承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）

前列腺癌是常見(jiàn)男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。我國(guó)前列腺癌在男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率中居第2位，成為嚴(yán)重威脅老年男性健康的疾患。前列腺癌是最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤之一，其死亡率居各種癌癥的第2位[1]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所引起的難治性骨疼痛是治療中一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，已成為影響患者預(yù)后以及生活質(zhì)量的重要因素，盡管使用了止痛藥物來(lái)治療疼痛，但結(jié)果并不理想。基于絕大部分前列腺癌的雄激素依賴性，內(nèi)分泌去勢(shì)治療成為晚期前列腺癌的首選治療方法。如何積極地減輕前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛的發(fā)生已成為人們關(guān)心的熱點(diǎn)。我科給予前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的患者使用伊班膦酸鈉和內(nèi)分泌聯(lián)合治療，取得較好效果。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

選取我科自2010年6月至 2013 年12月入院收治的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移并有骨痛主述患者21例。試驗(yàn)方案經(jīng)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊弑救嘶蚱渲槲腥撕炇鹬橥鈺?shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)前列腺電切術(shù)后病理檢查確診為前列腺癌。經(jīng)影像學(xué)CT骨掃描診斷為骨轉(zhuǎn)移并有骨痛主述。無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能異常；合并其他惡性腫瘤患者；合并精神疾病患者。

二、方法

（一）藥品與儀器

伊班膦酸鈉（商品名：艾本），規(guī)格：每支mg，批號(hào)：H20010432，河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心生產(chǎn)；注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，規(guī)格：每支3.75mg，批號(hào)：H20093809，北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；氟他胺，規(guī)格：每片0.25g，批號(hào)：H10950220，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。nfi nia VC Hawkeye SPECT/CT，美國(guó)GE公司產(chǎn)品。

（二）治療方案

應(yīng)用伊班膦酸鈉4mg加生理鹽水500mL靜滴，時(shí)間大于4h，每月1次?；颊咄瑫r(shí)予藥物去勢(shì)（注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球）+抗雄激素藥物（氟他胺）治療11例，或手術(shù)去勢(shì)+抗雄激素藥物（氟他胺）治療10例。

（三）考察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療3個(gè)月后復(fù)查ECT骨掃描觀察轉(zhuǎn)移灶變化，評(píng)價(jià)疼痛程度變化、活動(dòng)能力改善及觀察藥物不良反應(yīng)。影像學(xué)檢查骨轉(zhuǎn)移灶減少或消失為好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯變化為穩(wěn)定，增多或出現(xiàn)病理性骨折或脊髓壓迫為進(jìn)展。依據(jù)WHO分級(jí)評(píng)價(jià)疼痛標(biāo)準(zhǔn)，0 級(jí)：無(wú)疼痛；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，可耐受，不需用藥物止痛；Ⅱ級(jí)：中度疼痛，影響休息，一般鎮(zhèn)痛藥能奏效；Ⅲ級(jí)：重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，需要麻醉藥止痛。療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：疼痛減輕2個(gè)級(jí)別以上；有效：疼痛減輕1個(gè)級(jí)別者；無(wú)效：疼痛減輕，但在療程中，又恢復(fù)至原有狀態(tài)；疼痛未減輕或加重者。活動(dòng)能力分為三級(jí)，0級(jí)：活動(dòng)自如；Ⅰ級(jí)：活動(dòng)輕度受限，生活能自理；Ⅱ級(jí)：活動(dòng)明顯受限，需要幫助；Ⅲ級(jí)：活動(dòng)完全受限，臥床不起?；顒?dòng)能力顯效：活動(dòng)能力改善Ⅱ級(jí)者；有效：活動(dòng)能力改善Ⅰ級(jí)者；無(wú)效：活動(dòng)能力無(wú)改善者。觀察有無(wú)發(fā)燒、寒戰(zhàn)、類(lèi)似骨骼和/或肌肉疼痛、胃腸道不適等不良反應(yīng)癥狀。

結(jié) 果

一、一般資料

納入患者21例，年齡68～82歲，平均年齡75歲。Gleason評(píng)分2～4分3例、5～7分5例、8～10分13例。轉(zhuǎn)移部位：脊柱21例，骨盆20例，股骨或肱骨12例，肋骨10例。骨痛情況：Ⅰ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)4例?；顒?dòng)能力Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)3例。

二、治療后各項(xiàng)臨床指標(biāo)結(jié)果

骨轉(zhuǎn)移灶變化：好轉(zhuǎn)15例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展3 例。止痛效果：顯效13例，有效5例，無(wú)效3例，總有效率為 85.7%?；顒?dòng)能力改善情況：活動(dòng)能力改善Ⅰ級(jí)者17例，無(wú)變化者2例、惡化2例，總改善率為81.0%。

三、安全性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)多為 0～1 度，主要表現(xiàn)為發(fā)熱2例，肌肉酸痛2例，一過(guò)性疼痛加重1例，食欲不振2例，輕度白細(xì)胞減少3例，經(jīng)對(duì)癥治療后均很快緩解，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

前列腺血管與椎靜脈叢有廣泛交通，因此前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長(zhǎng)骨近端等部位，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往表現(xiàn)為多灶轉(zhuǎn)移[2]。前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)65%～75%[3]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨性破壞為主，癌細(xì)胞直接破壞骨的礦化基質(zhì)是其主要原因。成骨性骨轉(zhuǎn)移也是首先通過(guò)破骨細(xì)胞破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)，為成骨細(xì)胞構(gòu)建腫瘤提供了有利條件[4]。腫瘤細(xì)胞分泌的大量可溶性因子刺激破骨細(xì)胞活性增加，加快骨質(zhì)的破壞、溶解、吸收，從而導(dǎo)致劇烈骨痛、病理性骨折和高血鈣等骨相關(guān)事件[5]。骨轉(zhuǎn)移造成的疼痛占癌性疼痛首位，前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移常伴有嚴(yán)重骨痛，且這種疼痛不能被常規(guī)止痛藥物控制[6]。骨轉(zhuǎn)移引起疼痛除直接壓迫骨組織造成缺血性壞死外，還能產(chǎn)生直接的溶骨作用[7]。骨轉(zhuǎn)移引起疼痛的機(jī)制[8]：（1）腫瘤細(xì)胞在骨骼內(nèi)種植生長(zhǎng)后，刺激破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，形成溶骨性破壞，造成血鈣升高及產(chǎn)生疼痛感；（2）腫瘤侵犯骨膜或骨周?chē)浗M織，以及分泌一些疼痛遞質(zhì)，如前列腺素、乳酸、腫瘤壞死因子等，引起疼痛。

臨床研究顯示雙磷酸鹽為緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛的首選藥物。雙磷酸鹽類(lèi)藥物的主要作用機(jī)制為：與骨質(zhì)結(jié)合，通過(guò)影響破骨細(xì)胞的粘附、分化、增殖、成熟直接抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制正常和病理性破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收，打斷病理性成骨的初始過(guò)程，從而打斷轉(zhuǎn)移性疾病所致的異常骨再造過(guò)程，起到維持患者骨健康的作用。伊班膦酸鈉為異環(huán)型含氮第三代雙膦酸鹽，其抗骨質(zhì)吸收作用更強(qiáng)，是二代雙膦酸鹽的100倍，且不良反應(yīng)小，是對(duì)腎毒性最小的磷酸鹽，其止痛作用的主要機(jī)理：（1）阻斷腫瘤細(xì)胞與骨組織結(jié)合，對(duì)骨組織起保護(hù)作用；（2）抑制破骨細(xì)胞活性及誘導(dǎo)其凋亡。通過(guò)增加蛋白酶Ⅲ的活性，能使骨組織內(nèi)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的DNA斷裂分解并凋亡；（3）可通過(guò)鋅整合蛋白過(guò)程抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的骨基質(zhì)金屬抑制骨溶解過(guò)程；（4）蛋白酶的水解活性，可作用于成骨細(xì)胞，使其產(chǎn)生一種破骨細(xì)胞更新抑制因子，抑制破骨細(xì)胞的形成和生存，減輕疼痛癥狀[9]。有報(bào)道[10]認(rèn)為，伊班膦酸鈉在體外除可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡之外，還可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞如乳腺癌細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞及前列腺癌細(xì)胞凋亡。

少數(shù)應(yīng)用伊班膦酸鈉病人可出現(xiàn)體溫升高，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似流感的癥狀，例如發(fā)燒、寒戰(zhàn)、類(lèi)似骨骼和（或）肌肉疼痛的情況。在大多數(shù)情況下，不需要專門(mén)治療，幾小時(shí)或幾天之后，癥狀會(huì)自動(dòng)消失。個(gè)別病例還會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適。由于腎臟鈣的排泄減少，常伴有血清磷酸鹽水平降低（通常不需治療）。血清鈣的水平可能會(huì)降至正常以下。

我們應(yīng)用國(guó)產(chǎn)伊班膦酸鈉（艾本）聯(lián)合內(nèi)分泌去勢(shì)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者21例，獲得總有效率85.7%的止痛效果，治療后81.0%的患者活動(dòng)能力得到改善，生活質(zhì)量得到提高。因此我們認(rèn)為伊班膦酸鈉是一種對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛有效的治療藥物，具有高效、低度毒性、作用強(qiáng)、副作用少和使用簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用和觀察。

關(guān)鍵詞伊班膦酸鈉; 內(nèi)分泌治療; 前列腺腫瘤; 骨轉(zhuǎn)移

參 考 文 獻(xiàn)

1 Oster G, Lamerato L, Glass AG, et al. Natural history of skeletal related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone:a 15-year study in two large US health systems. Support Care Cancer 2013; 21(12): 3279-3286

2 Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88 (12 Suppl): 2989-2994

3 Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7(5): 377-387

4 湯虹, 王啟鳴, 趙紅星, 等. 負(fù)荷量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效. 中國(guó)老年學(xué)雜志 2014; 34(20): 5671-5672

5 Buga S, Sarria JE. The management of pain in metastatic bone disease. Cancer Control 2012; 19(2): 154-166

6 Hamdy NA, Papapoulos SE. The palliative management of skeletal metastases in prostate cancer: Use of boneseeking radionuclides and bisphosphonates. Semin Nuel Med 2001; 31(1): 62-68

7 詹勤元, 蔡云. 伊班膦酸鈉聯(lián)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移性疼痛30例的療效. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)(江西) 2014; 15(2): 28-29

8 王彩蓮, 陳寶安, 張琳. 博寧聯(lián)合化療治療骨轉(zhuǎn)移癌所致疼痛的療效觀察. 中國(guó)腫瘤臨床 2003; 30(4): 273-275 9 譚寶利. 伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛29例臨床觀察. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè) 2012; 14(1): 93

10 Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60(11): 2949-2954

（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.014

中圖分類(lèi)號(hào)R 737.25

*基金項(xiàng)目資助: 承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：20142072）