韓陽陳敏鄭軍

1.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100045）

2.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100730）

Waardenburg綜合征及個案分析

韓陽1陳敏1鄭軍2

1.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100045）

2.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100730）

Waardenburg綜合征又稱聽力-色素綜合征，是一種較常見的綜合征遺傳性聾。臨床上主要分為4種類型，其中，感音神經(jīng)性聾為此類疾病患者最主要的臨床癥狀之一。近年來，關(guān)于此類疾病基因?qū)W的研究已經(jīng)十分深入，但其唯一明確有效的治療方式為人工耳蝸植入術(shù)。本文旨在對Waardenburg綜合征的相關(guān)研究進行簡要綜述并對我院診療的一例患兒進行個案分析。

Waardenburg綜合征；人工耳蝸植入；感音神經(jīng)性聾

1　概述

1.1WS綜合征的臨床表現(xiàn)及特點

Waardenburg綜合征（Waardenburg syndrome，WS）又稱聽力-色素綜合征，是一種較常見的綜合征遺傳性聾，于1951年荷蘭眼科及遺傳學家Waarden?burg首次報道。臨床表現(xiàn)以感音神經(jīng)性聾及虹膜、頭發(fā)和皮膚的色素分布異常為主要特征，目前認為其病因主要是由于脊神經(jīng)細胞發(fā)育缺陷或障礙而出現(xiàn)異常的增值、生存、遷徙和分化[1]。其人群發(fā)病率為1/42000，不同種族和性別無明顯差異性。在Waardenburg綜合征患兒中，雖有虹膜異色，但無明顯的視力改變，且該疾病患兒的皮膚毛發(fā)色素分布異常也對其日常生活沒有十分明顯的影響，因此，此類患兒的耳聾癥狀往往為其就診的主要原因。WS患兒中，約20%～55%伴有重度或極重度感音神經(jīng)性聾，占先天性聾兒的2%～5%[2]。

雖然WS具有高度的遺傳異質(zhì)性，但其臨床表現(xiàn)多樣，直到上世紀九十年代，才有國外學者逐步總結(jié)出該類患兒的臨床分型[3-4]。目前，根據(jù)WS患兒不同的伴隨表型將其分為4型：①WS1的臨床特點：“先天性感音神經(jīng)性聾、色素異常、內(nèi)眥異位”；②WS2的臨床特點：“先天性感音神經(jīng)性聾、色素異?！?；③WS3（又稱Klein-Waardenburg綜合征）的臨床特點：“先天性感音神經(jīng)性聾、色素異常、內(nèi)眥異位、上肢畸形，其顯著特點是伴肌肉骨骼發(fā)育異常，表現(xiàn)肢體肌肉發(fā)育不良、肘（指）關(guān)節(jié)攣縮”；④WS4（又稱Waarden?burg-Shah綜合征或Waardenburg-Hirschsprung綜合征）的臨床特點：“先天性感音神經(jīng)性聾、色素異常、先天性巨結(jié)腸或胃腸道閉鎖”。

以上四種臨床分型中，以WS1及WS2最為常見，而在其所有分型中，感音神經(jīng)性聾是最主要的臨床癥狀之一。據(jù)報道，WS1患者中的60%和WS2患者中的80%，都有不同程度的聽力損失，而其特有的聽力損失特點，是雙耳對稱的感音神經(jīng)性聾，且呈非進行性發(fā)展[1]。Madden等在2003年的研究表明，WS2患者較WS1型患者更易罹患耳聾且程度更重，不僅如此，其發(fā)生單側(cè)或非對稱性耳聾幾率更高。在這部分患者中，近一半為顳骨發(fā)育異常，最常見的內(nèi)耳畸形是前庭水管擴大和半規(guī)管畸形，如擴張、缺如等[5]。

1.2遺傳學特點

WS的基因突變多集中在常染色體，其高度臨床異質(zhì)性已經(jīng)廣泛的被研究者證實，即使在同一個家系中，由于不同相關(guān)基因的外顯率不同，其臨床表現(xiàn)也就不盡相同，不僅如此，其基因型和表型也不完全相對。由此提示，WS綜合征所涉及的相關(guān)基因及其突變位點多樣，且涉及到轉(zhuǎn)錄、增生、代謝、分化等多個生物學過程[6]。近期在2.3.8.1 3.20.22號染色體改變上均發(fā)現(xiàn)與WS相關(guān)的致病基因，且已經(jīng)證實與WS綜合征相關(guān)的基因有6個，包括轉(zhuǎn)錄因子PAX3、MITF、SNAI2、SOX10和信號分子ENDR3和EDN3。這些相關(guān)基因相互作用，在疾病的發(fā)生發(fā)展中都占有不同的地位。

已經(jīng)明確，耳蝸中的黑色素細胞作為存在于耳蝸血管紋中間層的中間細胞，其包含的鉀離子通道為耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生提供主要能源，因此黑色素細胞的存活、增殖和分化缺陷，直接導致了此類患者的聽力損失。錢士良[7]曾報道在WS患者尸檢中見其耳蝸螺旋體消失，螺旋神經(jīng)與螺旋神經(jīng)節(jié)萎縮。在有些學者的研究中顯示，以上突變基因參與調(diào)控的多種生長發(fā)育過程中，酪氨酸酶的缺乏，致使黑色素細胞的缺陷，是引起耳聾的重要原因之一。在這種理論下，WS綜合征在某種程度上可以定義為代謝性疾病，但根據(jù)目前的研究結(jié)果可知，這些突變基因的作用相互交織及影響，因此很難明確的將某個基因的某種單一作用與某一種WS表型聯(lián)系在一起。

近年來，隨著基因組學的發(fā)展，越來越多的與WS綜合征相關(guān)基因位點及其作用機制被發(fā)現(xiàn)，也從一個側(cè)面說明了該疾病的高度遺傳異質(zhì)性。由于WS綜合征在基因組學上涉及的突變基因及位點眾多，作用復雜，下面僅僅進行簡要概述。

1.2.1PAX3 PAX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，這種轉(zhuǎn)錄因子參與了小鼠的神經(jīng)組織和骨骼肌肉的生長發(fā)育。因此，該基因的突變，可以引起胚胎神經(jīng)嵴的發(fā)育異常，從而引起黑素細胞、骨骼肌肉和腸道發(fā)育異?；蚧巍Ｔ谌祟怶S綜合征的研究中，這種基因突變和WS1及WS3成不同程度的相關(guān)性，有研究表明，輕度的雜合突變可以引起WS1，而高度的純合突變則會造成嚴重的WS3表型，如露腦、脊柱裂和上肢發(fā)育畸形，嚴重者甚至在嬰兒期或胚胎期即死亡[8]。但該基因未在WS2及WS4中發(fā)現(xiàn)。

1.2.2MITFMITF同樣作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在WS綜合征中有比較深入的研究：早在1994年，就已經(jīng)有了該基因相關(guān)的WS小鼠模型。MITF通過影響酪氨酸激酶與黑色素細胞在胚胎期的發(fā)育相關(guān)，進而引起黑色素缺失，而內(nèi)耳中的黑色素細胞對聽力的作用是至關(guān)重要的。已經(jīng)明確的是，MITF基因的突變會影響黑色素細胞的發(fā)育和功能，從而產(chǎn)生耳聾[9]。與此同時，由于影響了酪氨酸激酶，患者皮膚及毛發(fā)的黑色素缺失也和該基因突變相關(guān)[10]。目前的很多研究都表明，由于MITF的突變致使其蛋白劑量不足，致使黑色素細胞不能充分發(fā)育，和WS2的發(fā)生有著直接的相關(guān)性。

1.2.3SOX10、EDNRB、EDN3國外學者在對Hirch?sprung病（HD）的基因研究中意外得到了與WS4發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因突變。HD是一種以腸道末端神經(jīng)節(jié)細胞完全缺如為特征的先天性消化道畸形。在其多種致病基因中發(fā)現(xiàn)，SOX10、EDNRB和EDN3與WS4的發(fā)病相關(guān)。約50%的WS4患者由于SOX10基因雜合突變而致病，呈常染色體顯性遺傳，而EDNRB和EDN3突變與20%～30%的WS4患者有關(guān)[11]。

1.3WS綜合征的治療

對于Waardenburg綜合征患兒，其遺傳的異質(zhì)性是導致其預后的最關(guān)鍵因素。目前，對于此類疾病沒有有效的藥物干預方法。由于此類患兒在其色素分布異常上未明顯影響其生活質(zhì)量，因此，就患兒耳聾治療，往往是家長們最為關(guān)心的問題。

如前所述，WS占語前聾的2%～5%[2]，在其感音神經(jīng)性聾的治療方面，我們遵循的原則仍然是早診斷、早干預，盡量幫助患兒在早期進行語言康復訓練。首先，在明確診斷后，患兒可先試戴助聽器3～6個月，同時進行語言康復，如效果不佳，在符合人工耳蝸植入術(shù)條件的情況下，且對于其家長對人工耳蝸植入有合理的期望值的患兒，可以選擇植入人工耳蝸。尤其是對重度、極重度感音神經(jīng)性聾的患兒，人工耳蝸植入術(shù)仍是目前唯一有效的康復手段。但是，若患兒伴有內(nèi)耳畸形，其手術(shù)難度大，術(shù)后恢復程度的個體差異也較大，需要術(shù)前進行詳細檢查及全面評估。

2　個案分析1例

2.1病例資料

患兒秦XX，男，1歲4個月。以虹膜異色（淺藍色）及語言發(fā)育遲緩于2012年10月就診北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，該患兒父親同樣有虹膜異色，但其聽力及其語言交流能力未見明顯異常，在色素異常方面提示其家族遺傳性，但該患兒家長未能明確家族中是否還有類似患者。該患兒入院后進行各項入院檢查以評估患兒狀態(tài)，尤其是聽力相關(guān)檢查及顳骨CT對診斷十分重要。除此之外，我們還對患兒的智力發(fā)育情況進行評估。

2.1.1聽力相關(guān)檢查結(jié)果：提示極重度感音神經(jīng)性耳聾（雙）⑴ABR：雙耳97dBnhl未引出反應(yīng)；⑵40Hz：雙耳閾值97dBnhl；⑶多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位：雙耳僅殘余少量聽力；⑷畸變耳聲發(fā)射：雙側(cè)各頻率未引出反應(yīng)；⑸聲導抗：右As型、左A型曲線。②顳骨CT：耳蝸發(fā)育不全，僅有基底部1/2周，球囊、卵圓囊及半規(guī)管呈畸形，考慮先天性耳蝸畸形（Mondini畸形）。③Gesell兒童智力發(fā)育檢查結(jié)果：適應(yīng)性能力：輕度低下；大運動能力：輕度低下；精細動作能力：輕度低下；語言能力：重度低下；個人-社交能力：輕度低下。

2.2診斷標準及治療方案的選擇

經(jīng)過各項檢查，確定該患兒無內(nèi)眥異位，肌肉骨骼發(fā)育異常及腸道發(fā)育異?；蚧枷嚓P(guān)疾病，同時，根據(jù)患兒聽力相關(guān)檢查結(jié)果及顳骨CT結(jié)果，合并患兒臨床表現(xiàn)即虹膜異色情況，可以確定診斷為：①感音神經(jīng)性聾（雙耳，極重度）②先天性耳蝸畸形（Mondini畸形）③Waardenburg綜合征II型該患兒在入院后完善各項相關(guān)檢查，得到確定結(jié)果后由我院耳鼻喉科醫(yī)師向患兒家長詳細交代病情，在確定患兒家長了解患兒情況，并對人工耳蝸植入術(shù)效果有適當?shù)钠谕担傲私饣純汉罄m(xù)治療、康復訓練等并有適當準備的條件下，決定對患兒進行全麻下人工耳蝸植入術(shù)（右）。患兒術(shù)后切口愈合良好，無感染、血腫等并發(fā)癥出現(xiàn)，術(shù)后6天出院。術(shù)后1個月于我院開機，開機測試結(jié)果良好，患兒對聲音反應(yīng)效果佳。出院后，患兒堅持進行言語康復訓練，目前可與他人進行日常對話。2015年7月20日聽覺行為MAIS得分29分（與9月齡聽覺年齡相近）；言語發(fā)生行為MUSS得分33分（與18月齡聽覺年齡相近）。

3　討論

上世紀九十年代以來，隨著分子生物學的發(fā)展和基因組學技術(shù)水平的提高，我們可以從基因水平來認識WS綜合征，通過發(fā)現(xiàn)相關(guān)突變基因并對其深入研究，從而進一步解釋其病因機制[12-16]。在宏觀層面上，國內(nèi)外學者也在不斷深入研究該綜合征家系的遺傳學特點。從而達到此類疾病從宏觀（流行病學）到微觀（基因組學）的全面認知[17]。而不斷的深入研究疾病病因，是防病治病的基礎(chǔ)。目前，全基因組測序已經(jīng)應(yīng)用到產(chǎn)前檢測當中，很多地區(qū)也已經(jīng)開展對于WS綜合征患者的基因突變篩查和遺傳學咨詢，使更多患者在選擇生育后代上得到更多的指導和風險評估[18]。WS綜合征是常染色體遺傳病，與之相關(guān)的基因突變位點多且作用復雜。WS綜合征在多基因相互作用下，呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，即便是同臨床類型的WS，或在同一個家系中，不同的個體其差異性也十分明顯，而這種差異正是患者預后的最關(guān)鍵因素。近年來，有學者提出了遺傳性生殖細胞鑲嵌體現(xiàn)象，即個體在發(fā)育過程中發(fā)生生殖細胞突變，而體細胞未發(fā)生突變，且該現(xiàn)象在WS綜合征中已有報道[19]，就使得此類疾病的發(fā)生發(fā)展更為復雜。除此之外，此類患兒還可能合并多種先天性畸形，尤其是極重度感音神經(jīng)性聽力損失的患者常伴有耳蝸畸形、內(nèi)聽道狹窄、前庭水管擴大、半規(guī)管缺失等異常。對于此種疾病，人工耳蝸植入術(shù)仍是目前為止最有效的康復方法，國外學者Roland等[20]在1998年最早報道了第1例WS患者人工耳蝸植入術(shù)以來，國內(nèi)外相繼報道WS綜合征患者/患兒植入人工耳蝸，其手術(shù)效果和其他類型的感音神經(jīng)性聾患者相比并無明顯差異[21-23]。2012年，國外學者Susana等[24]對6名WS1型及1名WS2型植入了人工耳蝸的患兒進行了術(shù)后效果的評估，再一次證實了人工耳蝸植入是WS患兒可靠的治療方法，且WS的這兩種亞型在術(shù)后效果上并沒有顯著差異。但是，由于此類疾病較為罕見，目前國內(nèi)外仍缺乏對于WS綜合征全部分型的人工耳蝸植入術(shù)后效果評估。

因此，我們在診治此類患兒時，除了要完善各項檢查以評估患兒狀態(tài)及手術(shù)難度，排查有無多器官的先天畸形以給予全面的治療方案，更要與患兒家長進行詳細、全面的溝通，幫助患兒家長充分的認識疾病及對預后有合理的期望，為患兒在術(shù)后的語言恢復上提供指導和幫助。

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A case reportofWaardenburg syndrome

HANYang1,CHENMin1,ZHENGJun2
1.DepartmentofOtolaryngolgogy-Head and Neck Surgery,Beijing Children’sHospital,CapitalMedical University,Beijing,100045
2.DepartmentofOtolaryngolgogy-Head and Neck Surgery,Beijing Tongren Hospital,CapitalMedicalUniversity, Beijing,100730
Corresponding author:Zheng Jun,Email:13801321369@163.com

Waardenburg syndrome(WS),also known as the hearing-pigment syndrome,is a relatively common syndrome of hereditary deafness.There are four typesofWS,and sensorineuralhearing loss isone of themost important clinical symptoms of the disease.Ⅰn recentyears,genom ics ofWS has been thorough studied.The only definite and effective treatment forWS at this time is cochlear implantation.This paper aims to providean overview ofWaardenburg syndromeand an analysisof a pediatric caseofWS.

Waardenburg syndrome;Cochlear implants;Sensorineuralhearing loss

R762.5

A

1672-2922（2015）03-476-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.020

北京市科技新星計劃（XX2014B059）

韓陽，碩士，醫(yī)師，研究方向：兒童耳鼻咽喉科學

鄭軍，Email:13801321369@163.com

2015-8-31)