劉海紅 倪鑫

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

聽覺皮層誘發(fā)電位在兒童聽覺感知中的應(yīng)用

劉海紅 倪鑫

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

1　聽覺皮層誘發(fā)電位概述

聽覺皮層誘發(fā)電位（cortical auditory evoked po?tential，CAEP）技術(shù)是指大腦在對(duì)聲音信號(hào)進(jìn)行感覺、認(rèn)知、記憶過程中產(chǎn)生的電位，也稱為晚潛伏期反應(yīng)或晚皮質(zhì)反應(yīng)，其潛伏期為50～500ms。CAEP分為外源性成分和內(nèi)源性成分。外源性則通常反映被動(dòng)的感覺處理過程，其特點(diǎn)為依賴于刺激的有無，且對(duì)刺激的物理特性敏感，如刺激強(qiáng)度等。而內(nèi)源性是指反映被動(dòng)感覺處理以外的過程。值得注意的一點(diǎn)為，上述分類不可采取絕對(duì)的、非此即彼的原則。即使是通常被認(rèn)為外源性的感覺誘發(fā)電位，也會(huì)受到如注意力等內(nèi)源性因素的影響。同樣，內(nèi)源性誘發(fā)電位刺激信號(hào)受物理性質(zhì)的影響，因此結(jié)合來源和發(fā)生時(shí)間的分類更為準(zhǔn)確[1]。

通過對(duì)嬰幼兒和兒童CAEP的研究，可以了解生理和病理狀態(tài)下大腦聽覺處理過程及聽覺皮層發(fā)育狀態(tài)，揭示大腦聽覺察覺、辨別和理解等相關(guān)的處理過程。同時(shí)，CAEP是探索聽覺皮層通路重塑的有效方法，使其成為人工聽覺裝置干預(yù)后客觀評(píng)估的有效途徑之一。本文將對(duì)CAEP進(jìn)行綜述，旨在為嬰幼兒和兒童聽覺言語感知研究提供思路。

2　CAEP分類和記錄

從分類角度而言，皮層的慢反應(yīng)和遲期成分包括慢皮層反應(yīng)P1-N1-P2（亦稱為顱頂慢反應(yīng)），負(fù)失配（mismatch negativity,MMN，亦稱為失匹配負(fù)波)，注意力相關(guān)各波的遲期成分（N2b-P3b），以及遲期語言相關(guān)波（N400，P600）等。

CAEP一般可采用言語或聲調(diào)刺激聲信號(hào)誘發(fā)，通過揚(yáng)聲器發(fā)出。刺激信號(hào)推薦參數(shù)可參考如下設(shè)置：測(cè)試信號(hào)時(shí)長(zhǎng)一般超過30ms，刺激強(qiáng)度60-70 dBSPL，上升時(shí)間一般不小于10ms（通常推薦的上升-平臺(tái)-下降時(shí)程為20-20-20ms）。測(cè)試中通常采用約為每秒0.8-1次的慢刺激率，從而避免神經(jīng)不應(yīng)期效應(yīng)對(duì)CAEP反應(yīng)幅值的影響。為降低刺激信號(hào)偽跡的干擾，刺激信號(hào)可采用交替極性。CAEP的記錄通常采用通帶為1-30H z的帶通濾波器，記錄中誘發(fā)電位儀內(nèi)置的偽跡拒絕功能通過多通道記錄或校正等方法可輔助減低由于受試者眨眼或肌肉活動(dòng)引入的干擾，嬰幼兒常用的偽跡拒絕標(biāo)準(zhǔn)通常設(shè)定在± 50-150 uV之間。測(cè)試中記錄疊加次數(shù)一般為50-100，時(shí)間窗采用500ms。CAEP受喚醒水平和注意力影響，因此，在記錄過程中，受試者需要保持清醒和警覺狀態(tài)。在對(duì)嬰幼兒和兒童的測(cè)試中，往往給其無聲動(dòng)畫以吸引其注意力并保證其醒覺狀態(tài)。

3　慢皮層反應(yīng)（P1-N1-P2）

P1-N1-P2屬于CAEP的外源性成分，它與聽覺感知密切相關(guān)，而且?guī)缀跞魏窝哉Z信號(hào)（包括純音、音節(jié)及語句等）都能誘發(fā)出該反應(yīng)，因此用其來評(píng)估言語識(shí)別能力具有重要的臨床意義。在正常聽力成人頭皮正中（CZ）記錄到的P1-N1-P2包括3個(gè)組成部分:即大約于刺激后50 ms的正波P1波，80～100ms的負(fù)波N1波以及180～200ms的正波P2波。P1-N1-P2的產(chǎn)生部位目前還有爭(zhēng)議，通常認(rèn)為它來源于雙側(cè)顳葉上份的初級(jí)聽覺皮層[2]。慢皮層反應(yīng)受成熟度影響，P1-N1-P2幅度、潛伏期以及波形形態(tài)都隨發(fā)育呈現(xiàn)出復(fù)雜變化。正常聽力兒童的P1-N1-P2波主要是由大的正波P1組成，其潛伏期略短于成人的N1波，其后約為180ms為一負(fù)波，早于成人的P2波，上述波的潛伏期隨著年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)逐漸縮短的趨勢(shì)，并于20歲左右接近成人水平[3-8]。由于P1波的潛伏期與年齡發(fā)育之間的相關(guān)性特征，因此一些研究以P1波的潛伏期作為聽覺發(fā)育的指標(biāo)之一[9]。N1波反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于來自外周聽覺系統(tǒng)聲信號(hào)注意過程的激活，是聲音信號(hào)到達(dá)聽覺皮層的生理性標(biāo)志[10]，N1波的出現(xiàn)為刺激到達(dá)皮層提供了證據(jù)，反映聽覺察覺的過程，由此可將其視為聽覺察覺能力的重要客觀指標(biāo)。此外，N1波可能反映聽皮層的變化敏感性，代表某種“注意啟動(dòng)”過程，是感覺信息分析最初的讀取過程，也可能反映刺激的記憶形成過程。N1波受醒覺狀態(tài)和注意力影響較大，即醒覺狀態(tài)越高，聽覺刺激誘發(fā)的N1波幅度越大，尤其是當(dāng)受試者注意刺激信號(hào)時(shí)，N1波波幅升高，提示N1波與選擇性聽覺注意具有相關(guān)性。

對(duì)成人和兒童人工耳蝸（Cochlear Implant,CI)使用者的P1-N1-P2的研究顯示，盡管成人語后聾患者在開機(jī)后1、3、6個(gè)月內(nèi)單音節(jié)字識(shí)別率得分不斷提高，然而其P1、N1和P2各波波幅和潛伏期之間均無顯著性差異。研究同時(shí)顯示，隨CI使用時(shí)間的的增長(zhǎng)，60%的成人語后聾受試者P1-N1-P2波形變得越來越典型，而上述患者均為耳聾時(shí)間較短，發(fā)病年齡較晚的聽障患者。其研究提示耳聾持續(xù)時(shí)間和發(fā)病年齡會(huì)影響語后聾者P1-N1-P2的引出率和形態(tài),在CI使用半年內(nèi)，皮層反應(yīng)的建立和完善仍處于發(fā)育階段。兒童CI使用者的CAEP研究顯示，在5歲的年齡范圍內(nèi)，P1潛伏期與CI使用時(shí)間顯著相關(guān)，而與植入年齡無明顯相關(guān)性。此外，研究發(fā)現(xiàn)CI兒童中P1波的出現(xiàn)率為100%，該波的潛伏期和波幅是術(shù)后主要觀察指標(biāo)，且CI兒童術(shù)后言語測(cè)聽結(jié)果與P1相關(guān)性較好，因此CAEP的P1測(cè)定技術(shù)對(duì)CI術(shù)后患兒言語識(shí)別能力、言語康復(fù)效果的評(píng)估有臨床應(yīng)用價(jià)值[4,7]。

3.1負(fù)失配（mismatch negativity,MMN）

MMN由Naatanen等人發(fā)現(xiàn)[11]，由一系列重復(fù)聽覺刺激（即標(biāo)準(zhǔn)刺激）中偶然穿插的變異刺激或者刺激的某一特征改變所誘發(fā)。MMN反映中樞對(duì)刺激變化的編碼，其幅度和潛伏期取決于偏差刺激和標(biāo)準(zhǔn)刺激之間的相對(duì)差異。MMN同時(shí)反映了聽覺皮層及額葉皮層對(duì)刺激變化的注意前中樞編碼（pre-attentive central code）。與慢皮層反應(yīng)（P1-N1-P2）不同，成熟度對(duì)MMN的影響很小，表現(xiàn)為其幅值和潛伏期相對(duì)穩(wěn)定[12-14]。在測(cè)試過程中，MMN往往采用Oddball(奇異刺激)的經(jīng)典范式，即采用兩種或多種不同刺激持續(xù)交替呈現(xiàn)，不同刺激出現(xiàn)的概率顯著不同，其中標(biāo)準(zhǔn)刺激（standard stimuli)以大概率出現(xiàn)，偏差刺激（de?viantstimuli）以小概率出現(xiàn)。測(cè)試中要求受試者對(duì)偏差刺激進(jìn)行反應(yīng)，由此偏差刺激又被稱為靶刺激或目標(biāo)刺激。在誘發(fā)P300等與刺激概率有關(guān)的CAEP時(shí)多采用該刺激范式。MMN可由任何閾上刺激信號(hào)物理特征的改變所誘發(fā)，如強(qiáng)度、頻率、時(shí)長(zhǎng)等。Win?kler等提出MMN反映的是正在處理的刺激與聽覺記憶中已存在的刺激之間的差異[12]，其潛伏期是指大腦判斷刺激或刺激特征是否發(fā)生改變所需的最短時(shí)間。在臨床測(cè)試中，盡管理論上MMN可以由任何可察覺的聲信號(hào)變化引出，但較低的信噪比可能導(dǎo)致其波形無法從腦電噪聲（EEG）中提取出來，加之其測(cè)試時(shí)間較長(zhǎng)，在一定程度上限制了臨床應(yīng)用的開展。此外，MMN具有較大的個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間差異(in?ter-individual and intra-individual variability),Lang等研究發(fā)現(xiàn)成人的MMN引出率約為70%，Kurtzbery等人針對(duì)新生兒和兒童的研究顯示MMN引出率約為75%和80%[15,16]。盡管MMN是反映感知能力的一個(gè)重要因素，然而在MMN未引出的情況下，其感知能力則不得而知，即便在引出MMN反應(yīng)的受試者中個(gè)體差異也非常大，由此，MMN在測(cè)試之間引出或未引出，潛伏期/幅度的差異，都不能代表受試者感知能力發(fā)生改變，上述研究提示MMN更適于群體研究，而非個(gè)體研究，如中樞聽覺功能障礙，學(xué)習(xí)障礙，CI術(shù)后等特定群體，且最佳參數(shù)的研究將有助于MMN在臨床的應(yīng)用開展。

4　注意力相關(guān)各波的延期成分（N2b-P3b）及其功能意義

當(dāng)受試者不注意刺激，且標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激差異較大時(shí)，在MMN反應(yīng)后200-300ms出現(xiàn)的正波即為P3a。當(dāng)偏差刺激被受試者識(shí)別到時(shí)，偏差刺激還能誘發(fā)出一負(fù)波N2b和一正波P3b（也稱為P3或P300），P3b測(cè)試過程中一般要求受試者對(duì)偏差刺激進(jìn)行計(jì)數(shù)（即要求受試者對(duì)偏差刺激進(jìn)行反應(yīng)，由此偏差刺激又被稱為靶刺激或目標(biāo)刺激，即target），分析中常以P3b的潛伏期作為指標(biāo)[17]。Kileny等針對(duì)CI兒童的P3b研究發(fā)現(xiàn)，P3b潛伏期和言語識(shí)別與刺激物理特性顯著相關(guān)，具體表現(xiàn)為：言語識(shí)別率好的CI兒童，其P3b潛伏期較短，同時(shí)，言語聲刺激誘發(fā)的P3b潛伏期較純音（1.5k Hz/3.0k Hz）長(zhǎng)[18]。注意力相關(guān)各波的延期成分的產(chǎn)生部位目前尚未完全明確，上述波不對(duì)某一感覺具有特異性，可由任何感覺刺激、各種復(fù)合感覺刺激和變化的刺激所誘發(fā)，由此可見其發(fā)生部位不局限于某一感覺特異皮層。Steinsch?neider等提出，N2b反映的腦活動(dòng)參與不同感覺的辨別過程[19]。P3b的反應(yīng)部位可能比較廣泛，主要反映海馬，特異性感覺皮層，頂葉皮層的正中以及額葉皮層部位的活動(dòng)。前額P3a反映刺激信號(hào)被某個(gè)注意觸發(fā)過程所感知，N2b可能與刺激變化下意識(shí)的感知有關(guān)，P3b反映刺激信號(hào)已經(jīng)被有意識(shí)的針對(duì)性識(shí)別。Naatanen指出，N2b-P3a/P3b復(fù)合波是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由早期中樞處理所觸發(fā)，首先產(chǎn)生N1波，接下來產(chǎn)生MMN，作為刺激差異辨別的第一步，由其激活后續(xù)一系列中樞處理過程，進(jìn)而產(chǎn)生了對(duì)刺激偏差有意識(shí)的識(shí)別，從而誘發(fā)了MMN后的內(nèi)源性CAEP成分的發(fā)生[20]。Almeqbel和McMahon的研究顯示，N2潛伏期是反映兒童時(shí)域處理能力的一項(xiàng)客觀指標(biāo)[21]。這對(duì)行為測(cè)試配合困難的兒童開展時(shí)域處理能力研究提供了可行手段。此外，Visram等人針對(duì)CI植入兒童開展的研究顯示，CAEP和行為閾值具有良好的相關(guān)性（r= 0.93),該結(jié)果提示皮層反應(yīng)在CI程序設(shè)置方面具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值[22]。Beynon等人的報(bào)告指出，CI組兒童N1和P2潛伏期均較聽力正常兒童組延長(zhǎng)，其研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，言語識(shí)別較好（詞匯識(shí)別率>65%）的CI兒童，其P3b電位與聽力正常兒童未見差異，相比之下，言語識(shí)別較差（詞匯識(shí)別率<40%）的CI兒童，當(dāng)刺激信號(hào)為純音時(shí)，P3b仍存在，然而當(dāng)刺激信號(hào)為言語時(shí)，言語識(shí)別能力較差組的P3b則消失或延遲。該結(jié)果提示尚未成熟的皮層電位產(chǎn)生受刺激信號(hào)性質(zhì)影響[23]。當(dāng)將P1-N1-P2用于觀察言語識(shí)別較好和較差組時(shí)，兩組N1和P2的潛伏期僅呈現(xiàn)出微小差別，提示慢皮層反應(yīng)不適合用于CI效果好壞的區(qū)分評(píng)估。盡管P3b也未在兩組受試者中呈現(xiàn)出顯著差異，然而言語識(shí)別能力較差組的P3b波形呈現(xiàn)出延遲或非重復(fù)性（repro?ducible）特征。平均而言，與聽力正常組或言語識(shí)別能力較好組相比，P3b潛伏期表現(xiàn)出150ms的延遲。該現(xiàn)象驗(yàn)證了當(dāng)感知任務(wù)難度增大時(shí)，潛伏期延長(zhǎng)[24]。以往研究顯示：對(duì)聽力正常人，區(qū)分難度較高的刺激所誘發(fā)的P3b潛伏期較區(qū)分難度低的P3b潛伏期更長(zhǎng)[25]。此外，CAEP中還包含多種和語言理解相關(guān)的遲語言相關(guān)波,如N400,P600等。N400對(duì)刺激信號(hào)語義變化敏感，由語義錯(cuò)誤的句子所誘發(fā)，潛伏期約為400ms，其幅度對(duì)語義的變化很敏感，即語義差異大的刺激所誘發(fā)的N400波幅也更大。P600則對(duì)刺激信號(hào)語句的語法較為敏感，由句法異常信號(hào)所誘發(fā)，表現(xiàn)為一始于500ms的，波峰位于600ms的寬大正波。N400和P600的產(chǎn)生部位和相應(yīng)的認(rèn)知機(jī)制目前尚未明確。

5　CAEP在CI編碼策略評(píng)估中的應(yīng)用

近年來，各種改進(jìn)的CI編碼策略應(yīng)運(yùn)而生，如承載更多頻譜信息以期提高頻率分辨率的HiResolu?tion 120處理策略，強(qiáng)調(diào)時(shí)域精細(xì)結(jié)構(gòu)的TFS（Tempo?ral Fine Structure）編碼策略等，關(guān)于上述策略對(duì)言語識(shí)別的影響也被廣泛報(bào)告[26-28]。然而，相關(guān)研究多采用言語識(shí)別和/或問卷評(píng)估作為評(píng)價(jià)工具，言語識(shí)別所呈現(xiàn)出的問題是否由編碼策略所直接導(dǎo)致，還是由于解碼后的語言不能被聽覺中樞系統(tǒng)有效處理尚未得到明確證實(shí)。Beyon等針對(duì)不同編碼策略采用P3b和行為辨別的對(duì)比研究，二者具有良好的相關(guān)性[17]，該研究為CAEP在編碼策略評(píng)估研究揭開了篇章，今后CAEP有望為解決這一問題提供可行方案。

Almeqbel針對(duì)聽力正常兒童的研究發(fā)現(xiàn)，不同頻譜信息的語音刺激信號(hào)引發(fā)的CAEP反應(yīng)具有明顯差異。研究針對(duì)兩組聽力正常兒童展開：低齡組（5-7歲），大齡組（8-12歲），刺激信號(hào)覆蓋低頻、中頻、高頻信息，分別為/m/，/g/，/t/。研究顯示，P1，N2的最大反應(yīng)幅值出現(xiàn)在刺激聲/g/，最小反應(yīng)幅值出現(xiàn)在刺激聲/t/，兩刺激聲在P1潛伏期上無顯著差異，N2潛伏期在大齡兒童組無顯著差異，但在低齡組中刺激聲/g/引發(fā)的N2潛伏期顯著短。該研究提示不同頻率信息的刺激信號(hào)在聽覺皮層呈現(xiàn)特異性編碼方式，從而引發(fā)不同CAEP反應(yīng)。CAEP潛伏期和幅值為聽覺皮層對(duì)不同頻域信息處理的客觀反映，研究將可能為CI編碼策略改進(jìn)提供理論依據(jù)[29]。

6　CAEP聽覺可塑性中的探索

在聽覺可塑性研究方面已經(jīng)有多項(xiàng)研究采用CAEP幅度、潛伏期變化規(guī)律（如MMN）對(duì)聽覺訓(xùn)練以及學(xué)習(xí)效應(yīng)展開研究，上述研究多針對(duì)成人開展，且和行為學(xué)研究取得了一致性結(jié)果[30-32]。Sharma等人針對(duì)一組3歲進(jìn)行CI植入的先天性聽力損失兒童術(shù)后CAEP波形分化展開觀察，結(jié)果顯示CI術(shù)后CAEP在波形分化和潛伏期方面呈現(xiàn)出迅速發(fā)展的趨勢(shì)，并在術(shù)后8個(gè)月時(shí)潛伏期達(dá)到同齡兒童水平。研究發(fā)現(xiàn)CI術(shù)后CAEP潛伏期的發(fā)育變化明顯快于同齡聽力正常兒童，這一現(xiàn)象提示聽覺系統(tǒng)在低齡階段具有高度的可塑性[33]。在隨后開展的一項(xiàng)跟蹤研究中，Sharma等人分別針對(duì)兩組不同植入年齡的CI兒童的CAEP展開觀察，其中植入年齡<3.5歲組視為早植入組，植入年齡>7歲組視為晚植入組。研究發(fā)現(xiàn)早植入組在CAEP波形分化和P1潛伏期方面均優(yōu)于晚植入組，前者的波形分化和潛伏期均與同齡兒童類似，而后者的波形分化明顯差，且潛伏期明顯延長(zhǎng)。該研究說明先天性重度聽力損失兒童的聽覺傳導(dǎo)通路具有可塑性特征，但可塑性程度與聽覺重塑年齡密切相關(guān)[34]。然而，Lammers等人針對(duì)語前聾（耳聾發(fā)生在2歲以前）和語后聾（耳聾發(fā)生在16歲以后）CI使用者的CAEP研究發(fā)現(xiàn)，語后聾組P1-N1-P2的波形分化和語前聾組一致，此外，語前聾組N1潛伏期較語后聾組更短，且波幅更大。Lam?mers等人認(rèn)為，語前聾組出現(xiàn)的CAEP反應(yīng)和潛伏期更短，幅值更大的N1波可能代表聽覺皮層中那些與生俱來的，非復(fù)雜神經(jīng)元的電活動(dòng)，語后聾組的CAEP反映的則可能是聽覺皮層中成熟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的電活動(dòng)，該研究提示CAEP可能成為評(píng)價(jià)聽覺皮層發(fā)育狀態(tài)研究的手段[35]。

7　結(jié)論

隨人工聽覺技術(shù)的不斷發(fā)展和聽覺干預(yù)低齡化特征的日益明顯，聽力障礙嬰幼兒聽覺重建后能力評(píng)估尤為重要，CAEP的研究將有助于進(jìn)一步揭示聽覺感知規(guī)律和言語發(fā)育進(jìn)程。針對(duì)聽力障礙兒童，CAEP可作為經(jīng)人工聽覺技術(shù)重建后聽覺皮層發(fā)育規(guī)律研究的重要技術(shù)，該技術(shù)在探索低齡嬰幼兒早期聽覺中樞重塑規(guī)律愈發(fā)顯示出其可行性和優(yōu)勢(shì)，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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A

1672-2922（2015）03-484-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.022

劉海紅，在讀博士，副研究員，研究方向：兒童聽覺語言發(fā)育

倪鑫，Email:nixin@bch.com.cn

2015-8-31)