郭靖

（武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武漢 430060）

重癥腸道病毒71型感染手足口病研究進(jìn)展

郭靖

（武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武漢 430060）

常見的手足口病由重癥腸道病毒71型引起，并在世界范圍內(nèi)流行。為了更加科學(xué)地認(rèn)識腸道病毒71型與手足口病的關(guān)系，該文就重癥腸道病毒71型引起的手足口病的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、流行病學(xué)、預(yù)防與診治等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

腸道病毒71型；手足口??；病原學(xué)；臨床表現(xiàn)；預(yù)防；治療；進(jìn)展

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒引起的傳染疾病，其中由柯薩奇病毒A16型(CA16)和腸道病毒71型(EV71)引起的占很大比例[1]，臨床主要表現(xiàn)為無癥狀感染、發(fā)熱以及手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹。少數(shù)重癥患者（尤其是小于3歲者）病情進(jìn)展迅速，在發(fā)病1～5 d出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最兇險）、腦脊髓炎等；極少數(shù)患者病情危重，可致死亡，存活者多有后遺癥。1957年新西蘭首次報道手足口病，1958年在加拿大兒童體內(nèi)和咽拭標(biāo)本中分離出柯薩奇病毒，1959年該病被命名為手足口病。1974年，研究人員首次在美國加利福尼亞州患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便中分離到EV71。從此，由 EV71引起的手足口病在全世界流行。近幾年來，EV71的流行在亞洲呈上升趨勢[2]。自2009年以來，中國每年統(tǒng)計(jì)的手足口病發(fā)病人數(shù)超過100萬，居丙類傳染病之首（中國疾病控制中心數(shù)據(jù)）。2008年至2009年，感染EV71病毒的手足口病患者重癥率超過 80%，死亡率超過90%[3-4]?，F(xiàn)就重癥腸道病毒 71型引起的手足口病的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床癥狀、預(yù)防與診治以及需要解決的問題等方面進(jìn)行介紹。

1 病毒基因結(jié)構(gòu)及病原學(xué)特征

EV71屬于小RNA病毒科屬，為二十面體立體對稱的球形結(jié)構(gòu)，無包膜和突起，病毒由外層的衣殼和 RNA核心構(gòu)成，直徑24～30 nm，核酸為單股正鏈RNA。病毒粒子的衣殼由60個亞單位構(gòu)成，后者又是由4種衣殼蛋白(VP1～VP4)拼裝成的五聚體樣結(jié)構(gòu)[3]。VP1，VP2和VP3裸露于病毒顆粒的表面，而VP4則包埋在病毒顆粒衣殼內(nèi)側(cè)并與RNA核心緊密連接，因而病毒的抗原決定簇基本上位于VP1～VP3?；蚪M為長約7．4 kb的單正鏈RNA分子，其5′末端與病毒的VPg蛋白共價結(jié)合，形成非帽子結(jié)構(gòu)的5′末端，病毒基因組從5′端到3′端分別為5′端非編碼區(qū)、蛋白編碼區(qū)和3′端非編碼區(qū)。病毒的復(fù)制在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)完成，在復(fù)制過程中，基因組RNA可作為模板，用于轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生負(fù)鏈RNA分子，再以負(fù)鏈RNA為模板合成子代RNA；基因組復(fù)制完成后，病毒在細(xì)胞內(nèi)完成子代病毒的裝配并以裂解的方式釋放到細(xì)胞外。

EV71病毒耐熱、耐酸，適合在燥熱、潮濕的環(huán)境下生存與傳播；對乙醚、去氯膽酸鹽等不敏感，醫(yī)用乙醇和甲酚磺酸也不能將其殺滅；但對紫外線及干燥環(huán)境敏感，各種氧化劑(如高錳酸鉀、漂白粉等)、甲醛、碘酒可以殺滅病毒，在溫度50℃以上條件下可被迅速滅活，在外環(huán)境中病毒可長期存活。

2 發(fā)病機(jī)制

與其他腸道病毒類似，EV71具有高度的嗜神經(jīng)性，其感染除引起手足口病和皰疹性咽峽炎外，還可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，EV71被認(rèn)為是繼脊髓灰質(zhì)炎病毒后最值得重視的嗜神經(jīng)性腸道病毒。EV71主要通過糞-口途徑侵入人體[5]，由咽部或腸道入侵，在局部黏膜或淋巴組織中繁殖并排出，引起局部癥狀；然后又侵入局部淋巴結(jié)，并進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致第1次病毒血癥。病毒經(jīng)血液循環(huán)侵入深部淋巴結(jié)、肝、脾、骨髓等處大量繁殖并由此進(jìn)入血液循環(huán)，引起第2次病毒血癥。病毒隨血液循環(huán)進(jìn)入全身器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、皮膚黏膜等主要的組織和器官處，繁殖并引起病變。大部分為隱性感染，并產(chǎn)生特異性抗體；少數(shù)因機(jī)體免疫力低下，病毒可進(jìn)入血液產(chǎn)生病毒血癥，從而造成不同靶器官感染。當(dāng)病毒累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，組織炎癥較神經(jīng)毒性作用更加強(qiáng)烈，中樞神經(jīng)系統(tǒng)小血管內(nèi)皮最易受到損害，發(fā)生細(xì)胞融合、血管炎性變，血栓形成可能發(fā)生缺血和梗死[6]。

3 流行病學(xué)特點(diǎn)

自美國報道第1例由EV71引起的手足口病患者以來[7]，世界各地對EV71的報道持續(xù)不斷。EV71流行呈周期性，1970年至2010年，全球共報道20次EV71流行，在時間分布上呈現(xiàn)3個明顯的周期，流行周期約為10年。其中，有4次大的流行：1975年保加利亞、1978年匈牙利、1997年馬來西亞和1998年中國臺灣。十幾年來，手足口病在亞洲的流行有上升趨勢。2008年以來，新加坡報道手足口病感染者10 490例，較2007年增加75%，其中26%患者由 EV71感染引起。2008年，我國也發(fā)生了 EV71的流行，涉及20多個省市自治區(qū)，共檢出488 955例兒童感染，其中126例表現(xiàn)為腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫和肺衰竭等。2008年5月，衛(wèi)生部將手足口病列為法定的丙類傳染病進(jìn)行管理，并逐步完善手足口病上報制度。2009年，我國手足口病發(fā)病人數(shù)為1 166 131例，其中重癥13 810例，死亡353例。2008年，手足口病患者中有 54．4%感染 EV71，其中重癥患者占 81．6%，死亡95．3%；2009年，感染EV71的手足口病患者重癥和死亡比例分別為80．6%和92．8%[3-4]。手足口病流行無明顯的區(qū)域性，一年四季均可發(fā)病，發(fā)病高峰多出現(xiàn)在夏季，冬季較少，多為散發(fā)性。

患者和病毒攜帶者是手足口病的主要傳染源。在流行期間，最重要的傳染源是隱性感染和病毒攜帶者。人是人腸道病毒的惟一宿主，通常在發(fā)病后1周內(nèi)傳染性最強(qiáng)。手足口病主要通過糞-口途徑傳播，其次是通過呼吸道飛沫傳播。絕大多數(shù)人群對EV71易感，但以隱性感染為主。大多數(shù)成年人曾獲得隱性感染，兒童感染率較高，尤其是5歲以下的兒童。

長期觀察與試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EV71是隨著環(huán)境、時間的改變不斷進(jìn)化的病毒，進(jìn)化過程中出現(xiàn)了很多的基因型和基因亞型，使得人們難以應(yīng)付。根據(jù)VP1核苷酸序列的不同，EV71基因分為A，B，C 3個基因型[4]，A基因型僅1個，即EV71的原型株，B基因型分為B1～B5 5個基因亞型，C基因有C1～C5 5個基因亞型。這樣一來，EV71基因型的轉(zhuǎn)變更有利于病毒在人體內(nèi)生存，有利于在人群中擴(kuò)散。此外，病毒基因之間的重新組合也是導(dǎo)致手足口病難以控制的一個重要原因[8]。

4 臨床癥狀

感染EV71的手足口病患者主要是5歲以下的兒童，潛伏期多為2～10 d，平均3～5 d。普通病例發(fā)病比較快，發(fā)熱、口痛、厭食；口腔黏膜出現(xiàn)散在皰疹或潰瘍，在舌、頰黏膜及硬腭等部位較多，也會涉及到軟腭、牙齦、扁桃體和咽部等部位；手、足、臀部、臂部、腿部等部位出現(xiàn)斑丘疹，隨后轉(zhuǎn)化為皰疹。皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內(nèi)液體較少；手足部較多，掌背面均有；皮疹數(shù)少則幾個多則幾十個；消退后不留痕跡，無色素沉著。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎。大多數(shù)患者在1周內(nèi)痊愈，預(yù)后良好，不復(fù)發(fā)。

少數(shù)重癥病例（尤其是低于5歲者），病情發(fā)展迅猛，可于發(fā)病1～5 d內(nèi)出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最兇險）、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，極少數(shù)患者病情嚴(yán)重，可能致死，存活的患者可有后遺癥[9-10]。

5 預(yù)防與治療

目前，臨床對EV71感染尚缺乏有效的抗炎抗病毒藥物，主要以對癥支持治療、加強(qiáng)護(hù)理和密切觀察病情變化為主。EV71引起的手足口病絕大多數(shù)為自限性疾病，沒有并發(fā)癥，預(yù)后一般良好，多在1周內(nèi)痊愈，不復(fù)發(fā)。治療的原則主要是對癥處理，如給予抗病毒藥物利巴韋林、補(bǔ)充維生素等，發(fā)熱時予對癥處理；重癥患者可使用抗菌藥物，預(yù)防或治療可能再次復(fù)發(fā)的細(xì)菌感染。研究發(fā)現(xiàn)，使用免疫球蛋白可糾正EV71感染性腦炎患者的細(xì)胞因子異常，認(rèn)為其對腦干腦炎有積極的治療作用[11]。牛乳鐵蛋白對人的兩種細(xì)胞系有防治EV71感染的作用[12]。米利酮能改善交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，減少白細(xì)胞介素-13（IL-13）的產(chǎn)生，可以治療EV71感染引起的肺水腫[13]。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可以挽救EV71重癥患者的生命[14]。

預(yù)防EV71感染導(dǎo)致的手足口病，最有效的方法是疫苗免疫。由于手足口病會對全球兒童的身心健康造成巨大傷害，已經(jīng)有3家企業(yè)生產(chǎn)的EV71滅活疫苗完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，EV71滅活疫苗具有良好的免疫保護(hù)性。Wu等[15]曾用3種 EV71病毒疫苗(VP1 DNA疫苗、福爾馬林滅活疫苗、VP1原核表達(dá)亞單位疫苗)對實(shí)驗(yàn)?zāi)甘筮M(jìn)行免疫接種，通過比較新生小鼠對野生型EV71產(chǎn)生免疫的效果，發(fā)現(xiàn)3種疫苗都有一定的免疫保護(hù)效果，以福爾馬林滅活疫苗最優(yōu)良。EV71的Vero細(xì)胞適應(yīng)株具有弱毒、傳代穩(wěn)定、高產(chǎn)率、強(qiáng)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，是 EV71減毒活疫苗最理想的候選株[16]。盡管已有EV71滅活疫苗以及基因工程亞單位疫苗成功地用于實(shí)驗(yàn)動物的報道，但目前尚無公認(rèn)的可用于人體的有效疫苗，有待于進(jìn)一步研究。

6 展望

關(guān)于EV71感染的手足口病的研究已取得了很大的進(jìn)展，但仍有很多不足與缺陷。將來，需要從以下幾點(diǎn)進(jìn)行著重研究：進(jìn)一步研究EV71病原體，掌握其各個基因的功能，闡述發(fā)病機(jī)制，預(yù)防EV71病毒引起的疾病的擴(kuò)散；繼續(xù)研究抗EV71的疫苗，研制適合人類使用的疫苗，如基因工程亞單位疫苗、減毒活疫苗、滅活疫苗；進(jìn)一步完善 EV71感染的治療方法，特別是快速、有效、準(zhǔn)確無誤、操作簡便的診斷方法；開展防控干預(yù)措施效果評價的相關(guān)研究，評價臨時停課、洗手等干預(yù)措施的效果，為制訂防控策略提供科學(xué)依據(jù)；針對 EV71流行的特點(diǎn)，制訂一整套行之有效的EV71預(yù)防與控制的方案與策略，建立比較完善的 EV71流行監(jiān)測機(jī)制。

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Research Progress in Hand-Foot-M outh Disease Caused by Severe Enterovirus 71 Infection

Guo Jing
(Study Room of Viral Vaccine,Wuhan Research Institute of Biological Products Co．,Ltd．,Wuhan,Hubei,China 430060)

Common hand-foot-mouth disease is caused by the severe enterovirus 71,and is prevalent around the world．In order to more scientifically understand the relationship between enterovirus 71 and hand-foot-mouth disease,this paper conducts the detailed review on the research progress of the severe enterovirus 71 caused hand-foot-mouth disease in the aspects of the etiology,pathogenesis, clinical symptom,epidemiology,prevention and treatment．

enterovirus 71;hand-foot-mouth disease;etiology;clinical symptoms;prevention;treatment;review

R512.5；R978.7

A

1006-4931(2015)05-0004-03

郭靖（1986-），博士研究生，主要從事病毒性疫苗研究，（電子信箱）guojing38＠163．com。

2014-07-22)