郭中豪 葛志敏 高飛

綜 述

甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

郭中豪 葛志敏 高飛

甲狀旁腺激素(PTH)在骨代謝中具有促進(jìn)骨骼重建、增加骨密度的作用, 因此有效的應(yīng)用新型的骨形成促進(jìn)劑PTH, 將為骨質(zhì)疏松癥等代謝性骨病提供新的藥物選擇。

甲狀旁腺激素；骨質(zhì)疏松癥；研究進(jìn)展

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)的特點(diǎn)是骨吸收大于骨形成, 進(jìn)而導(dǎo)致骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性增加, 即使是在輕微創(chuàng)傷或無(wú)外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。臨床上, 在骨折未發(fā)生前,骨質(zhì)疏松癥常常沒(méi)有明顯的臨床癥狀, 因而也未引起人們的注意, 而一旦發(fā)生骨折, 將嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量, 大大增加了患者的病殘率和死亡率。目前臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物有降鈣素、雙磷酸鹽和雌激素類藥物, 雖然取得了一定療效, 但由于這些藥物只能抑制骨吸收, 不能促進(jìn)骨形成, 因此只能延緩疾病的發(fā)展, 無(wú)法治愈疾病。近年來(lái), 骨形成促進(jìn)劑受到廣泛關(guān)注, 而PTH是目前唯一由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的骨形成促進(jìn)劑。

1 PTH結(jié)構(gòu)及功能

甲狀旁腺激素是甲狀旁腺分泌的, 由84個(gè)氨基酸組成的一條多肽鏈, 分子量約為9500, 主要作用于骨骼、腎臟,是維持鈣、磷代謝平衡的重要激素之一。PTH對(duì)腎臟的作用是促進(jìn)鈣的重吸收, 減少鈣從尿中排泄, 增加磷的排泄, 防止血液中磷濃度升高, 激活1,25-二羥基維生素D3的合成,間接提高腸道對(duì)鈣的重吸收。PTH對(duì)骨的作用是增加骨密度、骨強(qiáng)度和骨連接, 從而改善骨的微結(jié)構(gòu), 同時(shí)增加骨礦物的溶解速度, 增加了鈣、磷在血液中的釋放, 使血鈣、血磷水平提高[1]。PTH對(duì)骨和腎臟的作用是相互協(xié)同的, 當(dāng)血鈣水平降低時(shí), PTH分泌增加, 通過(guò)促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收及骨組織溶解骨鈣入血等途徑來(lái)升高血鈣, 反之, 血鈣過(guò)高會(huì)使PTH分泌減少, 腎臟發(fā)揮保磷作用, 并同時(shí)減慢骨礦物的溶解速度, 有助于血鈣水平的降低[2]。

2 PTH促進(jìn)骨形成的機(jī)制

2.1 PTH抑制成骨細(xì)胞凋亡 既往已有大量研究表明PTH介導(dǎo)的促骨合成效應(yīng)是通過(guò)抑制成骨細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的, Jilka等[3]對(duì)SAMR1和SAMP6兩種不同品系小鼠用400 ng/kg的重組人甲狀旁腺激素(rhPTH)(1-34)皮下注射4周后發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞凋亡率明顯下降, 說(shuō)明甲狀旁腺激素的抗凋亡效應(yīng)是由于激素對(duì)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的直接作用, 而不是通過(guò)增加前成骨細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn)的。此種效應(yīng)可以被環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的協(xié)調(diào)劑dibutyrul cAMP所模擬, 但不具有腺苷酸環(huán)化酶的能力, 所以被PTH(1-34)阻斷, 因此PTH對(duì)成骨細(xì)胞的凋亡作用也是通過(guò)cAMP/PKA信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的。另外在一項(xiàng)成骨細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), PTH在細(xì)胞融合前有抗細(xì)胞凋亡的作用, 但當(dāng)細(xì)胞融合后, PTH卻有促細(xì)胞凋亡的作用[4]。

2.2 PTH促進(jìn)前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)有較強(qiáng)的自我繁殖和多向分化能力, 在不同的培養(yǎng)條件下可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等,研究報(bào)道PTH促進(jìn)骨形成和吸收的雙重作用取決于PTH的作用時(shí)間和給藥方式[5]。張玲等[6]用不同劑量的重組人PTH(1-34), 在不同時(shí)間作用于兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞, 然后用MTT法和堿性磷酸酶活性測(cè)定分別檢測(cè)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖及成骨分化能力, 結(jié)果顯示間斷的應(yīng)用PTH有利于兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖及向成骨細(xì)胞的分化。

2.3 PTH對(duì)成骨細(xì)胞的自分泌作用 PTH能刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等細(xì)胞因子, 然而這些細(xì)胞因子又通過(guò)自分泌或者旁分泌的方式對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。Bikle等[7]給予正常小鼠皮下注射PTH(80 μg/kg), 然后對(duì)小鼠脛骨的礦物質(zhì)含量、骨皮質(zhì)厚度、骨形成速率及成骨細(xì)胞活性標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)估, 結(jié)果顯示IGF-1基因敲除的小鼠上述指標(biāo)均低于野生小鼠。

2.4 PTH使骨襯細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞 骨襯細(xì)胞是由成骨細(xì)胞完成成骨功能后, 由立方體變成扁平狀并覆在靜止的骨表面形成的。Leaffer等[8]用PTH間歇處理卵巢切除的大鼠5 d, 結(jié)果顯示PTH處理組骨松質(zhì)表面的成骨細(xì)胞數(shù)量增加,而覆蓋在靜止骨骼表面的骨襯細(xì)胞數(shù)量減少, 對(duì)成骨源性的細(xì)胞核進(jìn)行計(jì)數(shù), 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核數(shù)量增加不明顯, 該研究說(shuō)明了骨襯細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞, 導(dǎo)致了成骨細(xì)胞數(shù)量的增加, 而非成骨細(xì)胞自身增殖的結(jié)果。

3 PTH治療骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用

PTH已經(jīng)作為一種新的促進(jìn)骨形成藥物, 應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床治療。女性在絕經(jīng)期雌激素減少, 破骨細(xì)胞增殖活化, 使骨吸收增加, 骨形成減少, 最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。Henriksen等[9]將對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn), 將其分為口服rhPTH(1-31)治療組、安慰劑組和在非盲情況下皮下注射特立帕肽組,24周后結(jié)果顯示在rhPTH(1-31)治療組手臂骨密度(BMD)值與基線值相比增長(zhǎng)了2.2%, 安慰劑組手臂BMD則沒(méi)有觀察到變化, 非盲情況下皮下注射特立帕肽組患者手臂BMD增加了5.1%, 同時(shí)在口服rhPTH(1-31)治療組骨形成的標(biāo)志物骨鈣素分別在4、12、24周增加了32%、21%、23%, 而骨吸收標(biāo)志物血清Ⅰ型膠原C端肽(CTX-1)的水平?jīng)]有顯著增加, 該研究表明給予絕經(jīng)后女性應(yīng)用rhPTH(1-31)導(dǎo)致骨形成, 而沒(méi)有導(dǎo)致骨吸收。男性患者雖僅占到全部骨質(zhì)疏松癥患者的25%, 但男性患者髖部骨折的發(fā)病率和死亡率均不同程度的高于女性患者。目前關(guān)于PTH治療男性骨質(zhì)疏松癥患者已有大量研究, Kurland等[10]認(rèn)為PTH可以增加男性骨質(zhì)疏松癥患者腰椎、股骨頸BMD, 且骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物也能快速增加。Finkelstein等[11]觀察了83例男性骨質(zhì)疏松癥患者, 其中28例應(yīng)用rhPTH(1-34)40 μg/d治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腰椎及股骨頸BMD明顯增加, 且比阿倫磷酸鈉10 mg組明顯。

4 PTH應(yīng)用的安全性

特立帕肽是人的PTH類似物, 經(jīng)過(guò)大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特立帕肽在治療過(guò)程中存在一些副作用, 目前已知的特立帕肽不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的是骨肉瘤的發(fā)生, 最初的研究表明, 長(zhǎng)期、大劑量特立帕肽作用于大鼠, 會(huì)導(dǎo)致大鼠骨肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高, 故建議有Paget骨病、骨骼植入放療史等具有骨肉瘤潛在發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)避免使用[12]。特立帕肽注射后的其他不良反應(yīng)包括背痛、惡心、頭痛、頭暈和肌肉痙攣等,而這些不良反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡及給藥劑量無(wú)顯著關(guān)系。研究已知PTH對(duì)骨代謝的作用是雙重的[5], 因此應(yīng)用PTH后,隨著松質(zhì)骨骨量的增加而來(lái)的是皮質(zhì)骨丟失, 如果皮質(zhì)骨丟失, 那么富含皮質(zhì)骨的部位就有骨折的危險(xiǎn)。除此之外, 特立帕肽還可以增加尿鈣和血尿酸水平, 所以有腎結(jié)石和痛風(fēng)病史的患者也應(yīng)盡量避免使用特立帕肽[13]。

5 小結(jié)

目前PTH在臨床上的應(yīng)用還處于起步階段, 關(guān)于PTH對(duì)各部位骨組織的骨礦含量、骨質(zhì)量、骨折發(fā)生率的影響及副作用也有待做進(jìn)一步深入研究。隨著人口老齡化, 骨質(zhì)疏松癥的用藥量和用藥金額將逐年增加, 目前已有的PTH制劑費(fèi)用比較昂貴, 不適于普及, 因此使用制造價(jià)格便宜、功能單一、療效顯著且副作用小的PTH制劑, 將會(huì)為治療骨質(zhì)疏松癥等代謝性骨病提供較好的醫(yī)學(xué)前景。

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2015-01-28]

山西省科技廳科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2013 0313022-4)

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