龐佼佼，陳玉國(guó)，任 駿（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診科，山東 濟(jì)南 500；Center for Cardiovascular Research and Alternative Medicine，University of Wyoming College of Health Sciences，Laramie，WY 807，USA）

·綜述·

ALDH2對(duì)缺血再灌中心肌損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制

龐佼佼1，2，陳玉國(guó)1，任 駿2（1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診科，山東 濟(jì)南 250012；2Center for Cardiovascular Research and Alternative Medicine，University of Wyoming College of Health Sciences，Laramie，WY 82071，USA）

隨著冠心病發(fā)病率的升高和診療技術(shù)的提高，如何有效保護(hù)心肌免受缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury or I／R injury），提高治療效果成為目前臨床治療的突出問(wèn)題．乙醛脫氫酶2（Aldehyde Dehydrogenase-2，ALDH2）是人體中活性最強(qiáng)的醛脫氫酶，近年來(lái)其參與心肌保護(hù)的特殊角色越來(lái)越被人們熟知．本文將就 ALDH2在心肌缺血再灌注中的心肌保護(hù)作用、主要機(jī)制及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究予以綜述．

ALDH2；心肌缺血再灌注；轉(zhuǎn)化

0 引言

心肌損傷是各類(lèi)心血管疾病進(jìn)展為心力衰竭的共同通路和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是多種心臟疾病的病理生理基礎(chǔ)，是疾病級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的根本促發(fā)因素．隨著冠心病發(fā)病率的升高和臨床診療技術(shù)的提高，心肌缺血再灌注損傷成為心肌損傷領(lǐng)域的重要課題．及時(shí)有效恢復(fù)缺血心肌的血流供應(yīng)是減輕缺血癥狀、防止心肌梗死面積進(jìn)一步加大的最有效方法，然而再灌注可使心肌損傷進(jìn)一步加重，并有發(fā)生致命性心律失常等危險(xiǎn)．臨床血管成形術(shù)與溶栓術(shù)并不能預(yù)防缺血造成的心肌損傷，也不能減輕再灌注損傷．如何有效減輕缺血再灌注損傷仍是醫(yī)學(xué)界的難題．

心肌在不良刺激下是適應(yīng)、存活，還是損傷、死亡，結(jié)局取決于其內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制與死亡信號(hào)之間的角力．氧化應(yīng)激是缺血再灌注損傷最主要的機(jī)制，在缺血再灌注過(guò)程中將產(chǎn)生大量活性氧（Reactive oxygen species，ROS）［1］．在 ROS的攻擊下，細(xì)胞內(nèi)非飽和脂質(zhì)被氧化，同時(shí)產(chǎn)生大量活性醛類(lèi)物質(zhì)，其中乙醛就是其中產(chǎn)量最高和毒性最強(qiáng)的代謝產(chǎn)物［2］．由于醛類(lèi)遠(yuǎn)比ROS穩(wěn)定，所以將彌散到器官各處，放大了氧化損傷的效應(yīng)．4-HNE（4-羥壬烯醛 ）和 MDA（丙二醛）是醛類(lèi)主要的代謝產(chǎn)物，毒性高，可與蛋白質(zhì)、DNA等大分子物質(zhì)形成加合物影響其功能［3］．隨著心臟內(nèi)醛類(lèi)物質(zhì)的蓄積，將對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生很大的毒性作用．而在心肌保護(hù)機(jī)制中作為心肌細(xì)胞能量工廠和應(yīng)激中樞的線粒體扮演了重要角色．以線粒體這一關(guān)鍵細(xì)胞器為切入點(diǎn)，運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在心肌損傷過(guò)程中 ALDH2的活性發(fā)生改變［4］．鑒于其位于線粒體這一重要細(xì)胞器，并降解有害醛類(lèi)物質(zhì)，因而推斷其參與心臟功能維護(hù)，而一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展揭開(kāi)了ALDH2心肌保護(hù)研究的序幕，證明ALDH2活性增加可以減輕多種心肌損傷，包括缺血再灌注損傷，并在心肌保護(hù)中扮演重要角色［5－9］．ALDH2是模仿缺血預(yù)適應(yīng)，預(yù)防缺血再灌注損傷的新靶點(diǎn)，有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值．近年來(lái)學(xué)者們對(duì)ALDH2與心肌缺血再灌注的研究更加深入，證明其不僅通過(guò)解毒活性醛類(lèi)物質(zhì)，還通過(guò)調(diào)節(jié)自噬等機(jī)制減輕缺血再灌注損傷．

1 ALDH2及其對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用

人體內(nèi)有19種ALDH，其中ALDH2位于線粒體內(nèi)，是活性最強(qiáng)的醛脫氫酶，在心臟中含量也遠(yuǎn)高于其他醛脫氫酶［10］．ALDH2廣泛參與了體內(nèi)醛類(lèi)物質(zhì)的氧化，起到清除活性醛類(lèi)物質(zhì)的作用［11］．ALDH2還是一種硝酸還原酶，參與硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化［12］．ALDH2基因位于染色體12q24．2，由13個(gè)外顯子組成，其中外顯子 12處可發(fā)生點(diǎn)突變（Glu504Lys），使正常的等位基因ALDH2*1變?yōu)橥蛔冃?ALDH2*2，導(dǎo)致ALDH2酶活性顯著下降［13］．ALDH2基因在高加索人中突變率極低，而東亞人種中，ALDH2突變率約為40%［14，15］．ALDH2活性下降的人群中，由于對(duì)飲酒后乙醇代謝所產(chǎn)生的乙醛難以降解，將導(dǎo)致面紅耳赤，惡心難受，所以有學(xué)者將其俗稱(chēng)為“臉紅”（flushing face）基因．

Chen等［5］首先發(fā)現(xiàn) ALDH2在心肌缺血再灌注損傷中起重要保護(hù)作用，參與缺血前適應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，ALDH2的活性與心肌梗死面積呈顯著負(fù)相關(guān)．隨后多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)［16－20］也表明，ALDH2活性增加可有效減輕心肌缺血再灌注損傷，減小心肌梗死面積，改善心肌收縮功能及射血分?jǐn)?shù)，降低缺血再灌注性心律失常的發(fā)生．中國(guó)［21－22］、日本［23］等國(guó) 家的流行 病學(xué)研究均表明，ALDH2的基因多態(tài)性與冠心病有密切關(guān)聯(lián)，ALDH2突變型攜帶者有更高的冠心病發(fā)病率．獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)分析［24－25］和 meta分析［26－27］進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)．

2 ALDH2解毒活性醛類(lèi)物質(zhì)

心肌缺血再灌注過(guò)程中氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，在此過(guò)程中產(chǎn)生大量醛類(lèi)物質(zhì)，尤其是4-HNE和MDA等乙醛代謝產(chǎn)物具有高活性和穩(wěn)定性，不僅影響糖酵解，改變蛋白酶體活性，更重要的是，它們可以直接抑制線粒體呼吸鏈功能，促使線粒體通透性轉(zhuǎn)化通道開(kāi)放，直接導(dǎo)致線粒體功能障礙［28－31］．線粒體功能障礙將進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致更多活性醛類(lèi)物質(zhì)生成，形成惡性循環(huán)．實(shí)驗(yàn)證明，4-HNE可導(dǎo)致心肌收縮功能紊亂［31］．另外，4-HNE被認(rèn)為是乙醛導(dǎo)致過(guò)度自噬的重要介質(zhì)［32］，并且可作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［33－34］．實(shí)驗(yàn)表明，在心肌梗死后數(shù)周內(nèi)，心臟線粒體功能持續(xù)受損，線粒體H2O2的釋放大量增加，伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化及 4-HNE加成蛋白的形成，以及電子傳遞鏈復(fù)合物I和 V的減低［20］．所以，在 I／R損傷中乙醛及其代謝物起著極其重要的作用．研究表明，ALDH2可顯著抑制缺血再灌注過(guò)程中 4-HNE生成、蛋白損傷及 4-HNE導(dǎo)致的心功能紊亂［17］．ALDH2通過(guò)催化4-HNE轉(zhuǎn)為無(wú)活性的4-HNA，減輕活性醛類(lèi)物質(zhì)的毒性作用及其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，解除二者的惡性循環(huán)，并阻止4-HNE介導(dǎo)的自噬、細(xì)胞凋亡等不良因素，是ALDH2發(fā)揮顯著心肌保護(hù)作用的重要機(jī)制．4-HNE可導(dǎo)致LKB1和PTEN信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制［17］，而LKB1和PTEN是AMPK和Akt的上游因子，所以ALDH2可以通過(guò)解毒4-HNE對(duì)AMPK與Akt發(fā)揮調(diào)控作用．但4-HNE濃度高時(shí)可以抑制ALDH2的活性，一方面，4-HNE在高濃度時(shí)可直接對(duì)ALDH產(chǎn)生抑制，另一方面，4-HNE可與Cys302共價(jià)結(jié)合，占據(jù) ALDH2的活性位點(diǎn)，導(dǎo)致大于 90%的酶活 性 被 抑 制［5，20］．

3 ALDH2調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬

自噬（Autophagy）被認(rèn)為是一種進(jìn)化保守的機(jī)制，用以在應(yīng)激時(shí)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞生存．細(xì)胞內(nèi)受損或衰老的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器可在自噬過(guò)程中被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行消化降解，降解過(guò)程中可產(chǎn)生氨基酸等物質(zhì)供細(xì)胞循環(huán)利用并釋放一定能量，完成細(xì)胞自我更新［35］．但自噬是一把雙刃劍．有研究表明，自噬在缺血前適應(yīng)中發(fā)揮重要心肌保護(hù)作用［36，37］．且在輕度刺激下，如短暫的缺血或低水平的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)的自噬可通過(guò)清除受損細(xì)胞器，循環(huán)利用大分子物質(zhì)減輕細(xì)胞損傷，促進(jìn)細(xì)胞生存．相反地，持續(xù)的缺血及再灌注的發(fā)生可導(dǎo)致過(guò)度及持續(xù)自噬，反而使細(xì)胞器和蛋白過(guò)度降解，發(fā)生自噬性II型程序性細(xì)胞死亡［38］．所以，將自噬調(diào)節(jié)在合適水平可能會(huì)有效控制缺血再灌注性心肌損傷．我們實(shí)驗(yàn)室最早證明ALDH2在缺血、再灌注兩個(gè)階段中對(duì)自噬起雙向調(diào)節(jié)作用，改善心肌收縮功能以及減小梗死面積［17］．心肌缺血時(shí)，低氧、ATP耗竭及細(xì)胞器損傷激活自噬，自噬通過(guò)清除受損細(xì)胞器，降解有害物質(zhì)保護(hù)心肌．而再灌注時(shí)，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等進(jìn)一步刺激導(dǎo)致自噬過(guò)度激活，最終損傷心?。M(jìn)一步的機(jī)制研究證明，心肌缺血時(shí)，AMPK被激活，而ALDH2進(jìn)一步明顯增強(qiáng)AMPK的激活，AMPK抑制自噬的反向調(diào)節(jié)因子mTOR，減弱 mTOR對(duì)自噬的抑制作用而增強(qiáng)自噬水平；再灌注時(shí)，AMPK活性不再，ALDH2通過(guò)增強(qiáng) Akt的磷酸化，從而增加 mTOR的表達(dá)，使過(guò)度激活的自噬受到抑制［17］．通過(guò)兩個(gè)階段的雙重作用，ALDH2在缺血再灌注過(guò)程中有效減輕缺血再灌注損傷．

另外，在酒 精 性心 肌 ?。?9－41］、糖 尿 病 性 心肌?。?2］、心衰［43］等心血管疾病模型中也證明了ALDH2通過(guò)調(diào)節(jié)自噬起心肌保護(hù)作用．我們實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果還表明，ALDH2可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress or ER stress）引起的心肌收縮功能障礙［44］．自噬還與線粒體功能有重要關(guān)聯(lián)，二者在心肌損傷中互為因果［45］．

4 ALDH2對(duì)再灌注性心律失常的防治

心肌缺血再灌注過(guò)程中，缺血的心肌快速恢復(fù)血流灌注后易誘發(fā)再灌注性心律失常，發(fā)生率高達(dá)50%～80%，嚴(yán)重者可發(fā)生心室顫動(dòng)甚至交感風(fēng)暴．再灌注性心律失常的機(jī)制復(fù)雜．其中最常見(jiàn)的機(jī)制為，心肌缺血再灌注過(guò)程中肥大細(xì)胞釋放腎素，造成局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)的形成，使局部交感神經(jīng)興奮，從而導(dǎo)致心律失常［46］．心臟交感神經(jīng)中ALDH2的激活可減少再灌注性心律失常的發(fā)生［16，47，48］，且其可 能 機(jī) 制為，ALDH2可通 過(guò) 腺 苷 A（2b）／A（3）受體-PKCε-ALDH2信號(hào)通路模仿缺血預(yù)適應(yīng)，減少心臟肥大細(xì)胞因過(guò)氧化引起的脫顆粒及腎素釋放，阻止局部RAS激活，減少去甲腎上腺素的釋放．此外，ALDH2還可通過(guò)解毒活性醛類(lèi)物質(zhì)減輕氧化應(yīng)激降低再灌注性心律失常的發(fā)生［47］．

5 ALDH2激活劑在心肌保護(hù)治療上的轉(zhuǎn)化研究

既然 ALDH2具有保護(hù)心肌的作用，那么能否為心肌損傷的患者帶來(lái)益處？能否在目前標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步拓寬心肌保護(hù)的藥物治療譜？Alda-1是ALDH2的特異性激活劑，可使野生型ALDH2活性在基礎(chǔ)水平上成倍增加，可增強(qiáng)純合子突變型（A／A）ALDH2的活性10倍，增強(qiáng)雜合子突變型（G／A）ALDH2的活性1倍，使雜合子突變型基本達(dá)到野生型（G／G）的水平［5］，這種彌補(bǔ)基因型所致的功能不足的作用很罕見(jiàn)．Alda-1不僅可增強(qiáng)ALDH2的活性，還可阻止4-HNE導(dǎo)致的ALDH2失活［5］．Alda-1可用于心臟缺血前適應(yīng)預(yù)防心肌損傷［5］、缺血再灌注時(shí)減輕心肌損傷［17，49］，也可用于心肌梗死后治療心肌損傷［20］，此外，有研究證明，在遠(yuǎn)端缺血前適應(yīng)［50］和遠(yuǎn)端缺血后適應(yīng)［51］的過(guò)程中，均有ALDH2參與．Alda-1治療的缺血再灌注或心肌梗死心臟中，4-HNE蛋白加成物的聚積顯著降低，心肌梗死面積減少，心臟功能明顯改善［5，20］．此外，Alda-1還可通過(guò)激活 ALDH2改善酒精性心肌病［40］、糖尿病性心肌病［52］、心力衰竭［53］、動(dòng)脈粥樣硬化［54］等心臟疾病，以及腦缺血與梗死［55］，肝硬化［54］等疾病，有很大的臨床應(yīng)用前景．

中華民族有悠久的酒文化，一直以來(lái)人們?cè)诰凭c健康的關(guān)系上爭(zhēng)論不休．從ALDH2與心臟疾病關(guān)系的角度出發(fā)，適量飲酒可使ALDH2活性增加，模仿缺血前適應(yīng)，并促進(jìn)NO生成，起到減少心肌梗死面積、減輕心肌損傷等保護(hù)心肌的作用［5，56－57］．

此外，硫辛酸（Alpha-lipoic acid）［58－59］、異氟烷（Isoflurane）［60］、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP -1）抑制劑［61］等都被證明有激活 ALDH2，保護(hù)心肌的作用．這些研究結(jié)果預(yù)示了將 ALDH2激活劑用于治療急慢性心肌損傷的重要臨床價(jià)值，為改善心肌梗死預(yù)后、保護(hù)殘存心肌細(xì)胞功能帶來(lái)了新的策略．

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R541

A

2095-6894（2015）02-160-05

2014-12-16；接受日期：2015-01-05

龐佼佼．E-mail：pangjiaojiao2011＠126．com