王玲艷 晉紅中

2014年中，皮膚腫瘤發(fā)病機(jī)制方面的研究取得諸多進(jìn)展，現(xiàn)從腫瘤分子生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)，腫瘤病毒學(xué)和腫瘤遺傳學(xué)方面進(jìn)行綜述。

一、腫瘤分子生物學(xué)

1.黑素細(xì)胞性腫瘤：惡性黑素瘤是惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)較快的腫瘤之一［1］，2014年黑素瘤的研究進(jìn)展令人矚目。

既往的流行病學(xué)研究表明，黑素瘤與紫外線照射相關(guān)。Viros等［2］構(gòu)建了在黑素細(xì)胞中表達(dá)BRAF（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1）V600E突變（第600位纈氨酸替換為谷氨酸）的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)利用可引起人類(lèi)輕度曬傷劑量的紫外線對(duì)該小鼠進(jìn)行單次照射，可導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的黑素細(xì)胞增殖，而利用該劑量的紫外線多次照射則誘發(fā)小鼠形成黑素瘤。作者還進(jìn)一步從分子水平證實(shí)紫外線照射可誘導(dǎo)腫瘤抑制因子轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白53（transformation related protein 53，Trp53）發(fā)生突變，并協(xié)同BRAF基因的V600E突變加速黑素瘤形成。Fell等［3］采用轉(zhuǎn)基因小鼠和行為藥理學(xué)方法，證實(shí)長(zhǎng)期紫外線照射可通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞p53信號(hào)途徑，使β內(nèi)啡肽對(duì)阿片類(lèi)受體的作用增加，從而引發(fā)內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)依賴狀態(tài)，這些結(jié)果有力地證實(shí)動(dòng)物體內(nèi)存在由皮膚內(nèi)啡肽介導(dǎo)的紫外線成癮性。該研究提示，日光照射引起的欣悅感是人類(lèi)喜愛(ài)暴露在日光中的原因之一，這種機(jī)制使人們能夠獲得日光照射，促進(jìn)維生素D的生物合成，但也大大提高了人類(lèi)罹患皮膚腫瘤的可能性。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，紫外線照射只與黑素瘤的發(fā)病密切相關(guān)。但Bald等［4］發(fā)現(xiàn)，紫外線照射能誘發(fā)腫瘤，還能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。紫外線照射能誘導(dǎo)受損的上皮細(xì)胞釋放高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1），HMGB1 能誘發(fā)TLR4依賴的中性粒細(xì)胞性炎癥，這種炎癥能促進(jìn)血管生成，并導(dǎo)致黑素瘤細(xì)胞沿著發(fā)生炎癥處的皮膚血管擴(kuò)散。以往對(duì)黑素瘤擴(kuò)散的認(rèn)識(shí)是黑素瘤細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）來(lái)分解周?chē)M織，以細(xì)長(zhǎng)形狀通過(guò)骨頭等堅(jiān)硬組織，而Orgaz等［5］首次發(fā)現(xiàn)分泌高水平MMP-9的黑素瘤細(xì)胞以圓變形蟲(chóng)樣形狀通過(guò)血流運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)更高效的腫瘤侵襲和全身轉(zhuǎn)移。

除紫外線照射外，一氧化氮合成酶（iNOS）也在黑素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖中起重要作用，然而這一過(guò)程的形成機(jī)制并不清楚。Lopez-Rivera等［6］利用雞胚尿囊絨膜（CAM）檢測(cè)法，對(duì)iNOS依賴的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳類(lèi)動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（PI3K-PKB/AKT-mTOR）通路活化能夠調(diào)控黑素瘤生長(zhǎng)這一假說(shuō)進(jìn)行了驗(yàn)證。該研究發(fā)現(xiàn)，抑制iNOS能夠抑制黑素瘤在雞胚尿囊絨膜中的生長(zhǎng)和增殖，這一過(guò)程還伴隨著PI3K-PKB/AKT-mTOR途徑活性的顯著抑制。iNOS的表達(dá)水平與PI3K-PKB/AKT-mTOR途徑相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)存在著顯著相關(guān)性，而外源導(dǎo)入的一氧化氮?jiǎng)t能夠解除BRAF抑制劑vemurafenib對(duì)PI3K-PKB/AKT-mTOR途徑的抑制，上述研究結(jié)果與既往結(jié)果相符，即iNOS的過(guò)表達(dá)與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。

在黑素瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起作用的還有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。康晶等［7］通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和集落形成實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)表達(dá)EGFR的黑素瘤細(xì)胞更容易存活，遷移能力更強(qiáng)。進(jìn)一步研究表明，在表皮生長(zhǎng)因子的刺激下，過(guò)表達(dá)EGFR的黑素瘤細(xì)胞中的磷酸化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C-γ（pPLCγ）、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子5（pSTAT5）、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（pSTAT3）被激活，磷酸化絲/蘇氨酸蛋白激酶（pAKT）和磷酸化有絲裂原活化蛋白激酶（pMAPK）表達(dá)均升高，這些信號(hào)通路的活化可能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.非黑素細(xì)胞性皮膚腫瘤：在非黑素細(xì)胞性皮膚腫瘤中，皮膚鱗狀細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌）的研究也取得了不少的進(jìn)展。有研究表明，皮膚鱗癌中存在腫瘤干細(xì)胞，其調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和多能性的分子機(jī)制卻所知甚少。來(lái)自比利時(shí)和美國(guó)的團(tuán)隊(duì)［8-10］先后在皮膚鱗癌小鼠的腫瘤干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū) Y框蛋白 2［（sex determining region Y）-box 2，SOX2］。與其他鱗癌中SOX2在基因水平進(jìn)行擴(kuò)增進(jìn)而引起SOX2蛋白水平表達(dá)增高不同的是，皮膚鱗癌中SOX2基因并未出現(xiàn)擴(kuò)增，但其mRNA表達(dá)顯著升高，表明皮膚鱗癌中SOX2蛋白水平升高可能是在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)節(jié)的。染色質(zhì)沉淀實(shí)驗(yàn)表明，這種增高可能與SOX2基因的啟動(dòng)子與活化的組蛋白相結(jié)合有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的如 LIN28、MET、CBX6、EPHA7 等多個(gè)靶基因在腫瘤多能性和腫瘤發(fā)生、增殖、黏附、侵襲及副腫瘤綜合征的發(fā)生等方面起著重要作用，因此是全面調(diào)節(jié)皮膚鱗癌的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子［8］。

既往認(rèn)為去乙?；?（sirtuin-6，SIRT6）是一種抑癌基因，而Ming等［11］最近的研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)皮膚鱗癌組織中SIRT6表達(dá)上調(diào)，而且特異性地在小鼠皮膚中敲除SIRT6后可以抑制鱗癌的發(fā)生；進(jìn)一步研究表明，紫外線照射促使AKT信號(hào)途徑活化，使皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中SIRT6表達(dá)增多，且SIRT6可通過(guò)抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)途徑促進(jìn)環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)，促使細(xì)胞增殖和存活。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)在表皮中，SIRT6可能作為癌基因起作用。

已知G蛋白偶聯(lián)受體RAB23參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但其對(duì)于鱗癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的影響尚不清楚。劉曦霖等［12］發(fā)現(xiàn)，RAB23過(guò)表達(dá)可使鱗癌細(xì)胞增殖能力降低，而RAB23沉默可使其增殖能力提高，提示RAB23參與調(diào)控鱗癌細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究顯示，RAB23抑制鱗癌細(xì)胞增殖可能與抑制ERK通路有關(guān)。

大部分腫瘤無(wú)法自我消退，角化棘皮瘤作為一種皮膚鱗癌良性變種，具有自發(fā)消退的能力。Zito等［13］試圖通過(guò)研究這種特殊類(lèi)型的腫瘤，尋找能使腫瘤自然消退的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)Wnt通路與維A酸信號(hào)通路“交互作用”（cross-talk）是導(dǎo)致成熟的角化棘皮瘤消退的關(guān)鍵的分子機(jī)制。維A酸信號(hào)途徑的活化可以引起Wnt表達(dá)下調(diào)，使得未分化的增殖性細(xì)胞發(fā)生消亡和分化，從而導(dǎo)致角化棘皮瘤消退。

既往研究發(fā)現(xiàn)，以Hedgehog信號(hào)通路為核心的多種信號(hào)通路的失調(diào)在基底細(xì)胞癌的腫瘤生物學(xué)行為中發(fā)揮重要的作用，其中跨膜蛋白受體PTCH是Hedgehog通路的重要組成部分之一。90%的散發(fā)型基底細(xì)胞癌患者中存在PTCH1失活性突變。X染色體耦聯(lián)鋅指蛋白（zinc finger X-chromosomal protein,ZFX）在胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的自我更新方面發(fā)揮重要作用，在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)明顯升高。Palmer等［14］構(gòu)建PTCH1敲除及PTCH1-ZFX雙敲除小鼠，結(jié)果表明，PTCH1敲除過(guò)度激活Hedgehog信號(hào)通路從而誘發(fā)小鼠基底細(xì)胞癌，而PTCH1-ZFX雙敲除則顯著抑制這一過(guò)程，表明ZFX是一類(lèi)重要的基底細(xì)胞癌調(diào)節(jié)因子。

皮膚CD30+淋巴組織增生性疾病是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中較為多見(jiàn)的一組疾病。汪旸等［15］發(fā)現(xiàn)，在皮膚CD30+淋巴組織增生性疾病中，大部分CD30+淋巴瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)特異性富含AT域結(jié)合蛋白1（special AT-rich region binding protein 1，SATB1），且其表達(dá)量隨疾病的進(jìn)展上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SATB1以p53依賴的方式直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白p21轉(zhuǎn)錄，其表達(dá)靜默可介導(dǎo)p21活化并引起G1細(xì)胞周期停滯，表明SATB1在促進(jìn)細(xì)胞增殖中起重要的正向調(diào)控作用，上述結(jié)果提示SATB1-p21途徑可能是影響皮膚CD30+淋巴組織增生性疾病發(fā)病的新的信號(hào)通路。

Merkel細(xì)胞癌是發(fā)生于皮膚的一種罕見(jiàn)的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Shao等［16］分析16例Merkel細(xì)胞癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)絕大部分腫瘤中有骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cmyelocytomatosis viral oncogene，c-MYC）過(guò)表達(dá)。溴結(jié)構(gòu)和特別終端區(qū)（bromodomain and extraterminal domain，BET）抑制劑Q1能通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白p21、p27和p57的表達(dá)，使c-MYC表達(dá)減少甚至消失，進(jìn)而抑制Merkel細(xì)胞癌發(fā)展。

神經(jīng)內(nèi)分泌黏液性汗腺癌（endocrine mucin-producing sweat gland carcinoma）是一種低度惡性皮膚附屬器腫瘤，其形態(tài)學(xué)和免疫組化均與內(nèi)分泌導(dǎo)管原位癌類(lèi)似。Shon和Salom?o［17］發(fā)現(xiàn)，在13例神經(jīng)內(nèi)分泌黏液性汗腺癌腫瘤細(xì)胞及非典型上皮增生處均有腎母細(xì)胞瘤蛋白1（Wilms tumor 1,WT1）的表達(dá)，腫瘤上覆表皮、良性汗腺囊腫和附屬器不表達(dá)該蛋白，說(shuō)明WT1可能與神經(jīng)內(nèi)分泌黏液性汗腺腫瘤的增生和進(jìn)展密切相關(guān)。

二、腫瘤免疫學(xué)

ATP結(jié)合蛋白5（ATP-binding cassette,sub-family B,member 5，ABCB5）是黑素瘤起始細(xì)胞（malignant melanoma initiating cell，MMIC）的標(biāo)記物之一，既往認(rèn)為它僅與腫瘤藥物抵抗有關(guān)。Wilson等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，ABCB5還能調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)，并通過(guò)白細(xì)胞介素8-白細(xì)胞介素8受體α（IL-8/IL-8RA）信號(hào)途徑在保持黑素瘤起始細(xì)胞沉默中起重要作用。

腫瘤細(xì)胞能逃避宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制目前還不清楚。Dong等［19］發(fā)現(xiàn)，缺失腫瘤抑制基因磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的黑素瘤患者宿主抗腫瘤反應(yīng)不活躍。研究表明，PTEN能夠通過(guò)阻斷磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）途徑引起IL-10、IL-6等免疫抑制細(xì)胞因子表達(dá)減少，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體的免疫反應(yīng)。同時(shí)，PTEN的存在有助于樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，并抑制程序性細(xì)胞死亡1配體（programmed cell death 1 ligand，PD-L1）的表達(dá)，由于PD-L1是一類(lèi)重要的免疫反應(yīng)抑制因子，PTEN可能通過(guò)該過(guò)程提高機(jī)體的免疫反應(yīng)，并促進(jìn)黑素瘤的免疫監(jiān)視。

已知IL-17和IL-22在自身免疫性疾病和炎癥中起重要作用，但其在腫瘤中的作用所知不多。Nardinocchi等［20］發(fā)現(xiàn)，基底細(xì)胞癌和鱗癌的癌周浸潤(rùn)細(xì)胞有大量表達(dá)IL-17和IL-22的CD4+T細(xì)胞，且IL-17和IL-22均能促進(jìn)鱗癌和基底細(xì)胞癌兩種腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。另外，IL-17或IL-22聯(lián)合TNF-α能促進(jìn)鱗癌細(xì)胞兩種重要的促腫瘤因子IL-6和IL-8的產(chǎn)生，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，IL-22和IL-17能促進(jìn)鱗癌生長(zhǎng)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17能夠活化核因子（NF）-κB信號(hào)通路，而IL-22可激活STAT3信號(hào)途徑并活化AKT蛋白，表明IL-17和IL-22可能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)的信號(hào)通路促進(jìn)基底細(xì)胞癌和鱗癌生長(zhǎng)。

三、腫瘤病毒學(xué)

已知人乳頭瘤病毒（HPV）與鱗癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系［21］。HPV8轉(zhuǎn)基因小鼠模型常用于研究皮膚鱗癌，該小鼠可自發(fā)形成皮膚鱗癌/癌前病變，紫外線照射和創(chuàng)傷可加速腫瘤形成。Ding等［22］采用這種轉(zhuǎn)基因小鼠，分別研究上皮細(xì)胞來(lái)源和骨髓來(lái)源的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）對(duì)于皮膚鱗癌發(fā)生過(guò)程中的不同作用，證實(shí)上皮來(lái)源而不是骨髓來(lái)源的VEGF對(duì)于HPV8介導(dǎo)的自發(fā)或紫外線照射后的鱗癌發(fā)生有促進(jìn)作用。而且，上皮來(lái)源的VEGF不僅可以通過(guò)旁分泌效應(yīng)作用于血管生成，還可以以自分泌-胞內(nèi)分泌循環(huán)機(jī)制控制HPV8介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生，這種機(jī)制與血管生成無(wú)關(guān)。

黑素瘤的治療藥物vemurafenib不良反應(yīng)之一是誘發(fā)皮膚鱗癌或角化棘皮瘤，其中多達(dá)60%的腫瘤是由于vemurafenib活化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑刺激RAS基因突變細(xì)胞的增殖引起的［23］。Holderfield 等［23］對(duì)此展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn) vemurafenib 誘發(fā)皮膚鱗癌標(biāo)本中部分存在HPV DNA，他們采用表達(dá)HPV16早期基因的轉(zhuǎn)基因小鼠（K14-HPV16）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，vemurafenib能在該模型中顯著誘導(dǎo)皮膚鱗癌，但有55%的發(fā)病小鼠RAS基因并未發(fā)生突變，推測(cè)HPV的原癌蛋白可能增加某些癌前突變的頻率，從而與vemurafenib協(xié)同促進(jìn)鱗癌/角化棘皮瘤的發(fā)生。

四、腫瘤遺傳學(xué)

Shi等［24］和 Robles-Espinoza 等［25］在對(duì)數(shù)個(gè)惡性黑素瘤家系的基因分析后，發(fā)現(xiàn)端粒酶1基因保護(hù)因子（POT1）缺失可能是家族性惡性黑素瘤的關(guān)鍵基因。Heidenreich等［26］對(duì)287例原發(fā)性黑素瘤患者的基因進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)109例患者中的端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因啟動(dòng)子發(fā)生突變，提示該基因突變與惡性黑素瘤的發(fā)生相關(guān)。這種突變?cè)陂g歇性及長(zhǎng)期日光暴露區(qū)發(fā)生率更高，常與BRAF和細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因（CDKN2A）突變伴發(fā)，也與腫瘤breslow厚度、潰瘍發(fā)生有相關(guān)性，可能與預(yù)后不良、復(fù)發(fā)率高相關(guān)。Mertz等［27］對(duì)22 283例原發(fā)性黑素瘤標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移抑制因子1（MTSS1）基因在部分惡性黑素瘤中起促進(jìn)腫瘤發(fā)生、遷徙遷移和轉(zhuǎn)移的作用，并證實(shí)其通過(guò)Rho族同源蛋白R(shí)ac-磷酸化p21激活激酶-單絲氨酸蛋白激酶（Rac-PAK-LIMK）和RAS同源物基因家族成員a-視紫紅質(zhì)蛋白激酶-單絲氨酸蛋白激酶（RhoA-ROCKLIMK）兩條信號(hào)途徑調(diào)節(jié)絲切蛋白（cofilin）活性，從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

Spitz樣腫瘤是一組有獨(dú)特組織病理學(xué)特征的黑素細(xì)胞腫瘤，包括Spitz痣，Spitz樣黑素瘤和不典型Spitz腫瘤。這個(gè)疾病譜的遺傳學(xué)特性人們所知不多，而常見(jiàn)黑素瘤相關(guān)的腫瘤基因如NRAS、KIT、GNAQ或GNA11都與之無(wú)關(guān)。Wiesner等［28］對(duì)140例Spitz樣腫瘤進(jìn)行大規(guī)模平行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)72例患者存在激酶 ROS1、NTRK1、ALK、BRAF或者 RET基因重排，導(dǎo)致框內(nèi)激酶融合，這些嵌合蛋白能活化致癌信號(hào)通路，誘發(fā)腫瘤。

Stacey等［29］對(duì)2 230名冰島人進(jìn)行全基因組序列測(cè)定，并對(duì)3.85×108個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)和小片段插入/缺失進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，隨后利用Illumina SNP芯片對(duì)4 208例基底細(xì)胞癌和109 408例對(duì)照進(jìn)行基因分型并進(jìn)行關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)，篩選出基底細(xì)胞癌兩個(gè)新的易感基因位點(diǎn)位于 TGM3和RGS22基因，其中TGM3編碼谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶3，該酶主要定位于表皮、毛囊和其他復(fù)層鱗狀上皮的角質(zhì)化包膜中，在參與角質(zhì)化細(xì)胞的終末分化過(guò)程中起重要作用；RGS22則可能參與G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。

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