馮 玙 武志芳

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原030001

抑郁患者治療前后療效評價方法的研究進(jìn)展

馮 玙 武志芳▲

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原030001

抑郁癥有高患病率、高自殘率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率的特點(diǎn)，是一類嚴(yán)重危害人類身心健康的疾病。在抗抑郁治療后，臨床上常用漢密爾頓抑郁量表來評價治療是否有效。隨著新技術(shù)的發(fā)展、研究的深入、新型檢測手段的出現(xiàn)，使找到一個更加客觀、更加特異地評價抑郁療效的檢查方式成為可能。目前對于抑郁癥治療前后療效的評價，研究者們研究了治療前后量表、細(xì)胞因子、腦電信號、腦磁圖、功能磁共振、彌散張量成像、腦局部血流量、葡萄糖代謝、神經(jīng)受體等多方面的改變，得到不同的評價結(jié)果。本研究就目前抑郁患者治療前后療效的不同評價方法進(jìn)行綜述。

抑郁；療效評價；量表；功能磁共振；葡萄糖代謝；受體顯像

抑郁癥屬于情感性精神障礙，又稱抑郁障礙或抑郁發(fā)作，是一類嚴(yán)重危害人類身心健康的疾病。我國抑郁癥的患病率為1.3％～1.5％，且發(fā)病率逐年上升，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，通過磁共振成像（MRI）、功能磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)（PET）、單光子發(fā)射斷層掃描術(shù)（SPECT）等手段，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常。

國內(nèi)外學(xué)者積極地通過各種手段研究抑郁癥患者與正常健康人腦區(qū)不同的結(jié)構(gòu)與功能變化，從而探索抑郁的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，取得很大成就。抑郁癥治療療效的評價目前仍相對比較主觀［1］，能否找到一種簡單明確的客觀評價指標(biāo)來判斷抑郁患者治療前后是否有明顯的改善，這對于臨床工作非常重要。

筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，將目前關(guān)于抑郁患者治療前后療效評價的方法綜述如下。

1 抑郁患者治療前后量表分?jǐn)?shù)的改變

目前臨床常用的抗抑郁療效評價的方法為量表法，在治療前后看其評分變化。最為常用的是漢密爾頓抑郁（HAMD）量表［2］，根據(jù)其評分減分率為療效評價指標(biāo)。HAMD量表評分減分率=［（治療前總分-治療后總分）/治療前總分］×100％，起效是指減分率≥20％，有效是指減分率≥50％，臨床治愈是指抑郁癥狀完全消失（HAMD評分＜8分）［3］。另外常用的量表還有抑郁自評量表（SDS）、臨床療效總評量表（CGI）等。

2 抑郁患者治療前后細(xì)胞因子的改變

有研究發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)胞因子可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶的損害［4］。王長虹等［5］利用Stroop測試（一種閱讀流暢性作業(yè)）、詞語流暢性（VFt）和威斯康星卡片分類（WCST）測驗測評認(rèn)知功能，用放射免疫法測定血漿皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子的濃度，來了解抗抑郁治療前后患者的認(rèn)知功能及血漿皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子水平的改變。研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇濃度的升高與認(rèn)知功能損害相關(guān)，抗抑郁藥能改善其受損的認(rèn)知功能。

Morgan等［6］在難治性抑郁癥患者中及Morrison等［7］在中年抑郁癥患者中對神經(jīng)甾體硫化脫氫表雄酮（dehydroepiandrostemne sulfate，DHEAS）進(jìn)行研究，結(jié)

果發(fā)現(xiàn)，在治療前抑郁癥患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平明顯高于正常對照組，DHEAS水平明顯低于正常對照組，治療后DHEAS、皮質(zhì)醇/DHEAS及血清皮質(zhì)醇等指標(biāo)較治療前均有明顯改善。國內(nèi)學(xué)者張紅星等［8］也進(jìn)行了相似研究，得出了相似結(jié)果。

3 抑郁患者治療前后腦電信號的改變

有學(xué)者利用腦電信號觀察隨著抗抑郁治療，腦電在節(jié)律、波幅、功率等方面的改變情況［9-10］。但這些研究以腦電圖為主，且其結(jié)果受頭皮、顱骨及腦外組織的影響，受影響因素多，空間定位準(zhǔn)確性不佳，結(jié)果可重復(fù)性差［11］。

許維春等［11］利用腦電超慢漲落圖技術(shù)（ET）研究抑郁癥患者治療前后腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的變化和這些變化與腦功能狀態(tài)的關(guān)系。ET技術(shù)的特點(diǎn)是：在一次檢測中可以獲得GABA、Glu、5-HT、Ach、DA、NE等多種神經(jīng)遞質(zhì)在不同腦病中的分布情況以及腦缺血缺氧、疲勞狀態(tài)、興奮或抑郁狀態(tài)等，由此反映腦功能狀態(tài)。許維春等［11］發(fā)現(xiàn)與治療前比較，治療后患者腦內(nèi)GABA、Glu均降低，5-HT、Ach、NE、DA均有明顯升高，而腦缺血缺氧、疲勞狀態(tài)、興奮和抑制等腦功能狀態(tài)治療后也有明顯好轉(zhuǎn)。

4 抑郁患者治療前后腦磁圖（MEG）的改變

MEG可以無創(chuàng)性地實時檢測腦電磁活動。湯浩等［12］對于12例抑郁患者進(jìn)行了治療前后的MEG評價，研究顯示，抑郁組治療后左枕葉、左顳葉θ頻段能量顯著弱于治療前，左顳葉α頻段能量顯著弱于治療前。與治療前相比，抑郁癥患者治療后額顳區(qū)δ及θ頻段與對照的能量差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，而頭后部α及β頻段的能量差異消失。治療后能量異常的頻段和腦區(qū)范圍縮小，這提示有效的抗抑郁治療可糾正患者α及快波（β）的異?；顒?，但慢波（δ、θ）異常仍然存在，尚不能恢復(fù)到正常水平。Α、β波在頭后部的活動水平可能值得作為抗抑郁療效觀測的客觀指標(biāo)。

5 抑郁患者治療前后fMRI圖像的改變

fMRI是基于神經(jīng)元活動對區(qū)域腦血流和氧耗量影響程度不一致所導(dǎo)致的區(qū)域磁場變化來成像，所謂BOLD效應(yīng)。

許多研究表明，fMRI可以有效地評價抗抑郁治療的效果。盧青等［13］用fMRI技術(shù)，研究靜息狀態(tài)下反復(fù)發(fā)作重性抑郁患者經(jīng)抗抑郁藥物治療前后腦局部一致性變化的特點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)與治療前相比較，治療后的抑郁癥患者左額上回、雙側(cè)額中回、右額下回、右前扣帶回背側(cè)、左海馬旁回局部一致性減低。Kilts［14］用帕羅西汀來治療嚴(yán)重抑郁患者（MDD），有療效患者的內(nèi)側(cè)、腹外側(cè)、背外側(cè)額前葉皮質(zhì)（左側(cè)大于右側(cè)）和顳葉、扣帶回背前部可觀察到其皮質(zhì)代謝增高，而左側(cè)腦葉的前部和后部、右側(cè)海馬和海馬旁區(qū)代謝減弱。Davidson等［15］研究表明，MDD經(jīng)文拉法辛治療，治療前杏仁核、額葉前側(cè)皮質(zhì)、視區(qū)皮質(zhì)等腦區(qū)對消極情緒的反應(yīng)增加，治療后癥狀改善，治療前左側(cè)扣帶回前部、左側(cè)島葉皮質(zhì)功能減低，治療后功能改善，其中左側(cè)扣帶回前部對治療反應(yīng)最敏感。Fu等［16］研究顯示，MDD在氟西汀8周治療后紋狀體腹側(cè)額顳皮質(zhì)、左側(cè)杏仁核的反應(yīng)減低，而額前部皮質(zhì)則稍增加，且癥狀有所好轉(zhuǎn)，提示fMRI可以作為抗抑郁治療反應(yīng)的一項指標(biāo)。

6 抑郁患者治療前后彌散張量成像（DTI）圖像的改變

DTI是在體進(jìn)行水分子彌散運(yùn)動測量與成像的唯一方法，DTI可以通過觀察水分子的運(yùn)動，描繪腦內(nèi)神經(jīng)纖維的走向并觀察其方向和完整性，并可以通過FA值進(jìn)行定量分析［17］。

有學(xué)者認(rèn)為，有效抗抑郁治療后確實存在神經(jīng)纖維的改變，有的則持不同意見［18-20］。姚志劍等［21］利用DTI探討中青年MDD患者海馬神經(jīng)纖維在治療前后的改變狀況，分析顯示治療后患者組較療前右額下回、左邊緣葉扣帶回及右枕葉下回的區(qū)域FA值有明顯增高。研究還發(fā)現(xiàn)，有效抗抑郁治療后緩解良好的患者，盡管在右額下回、左邊緣葉扣帶回及右枕葉下回的纖維完整性較治療前明顯緩解，但是較相匹配的健康對照仍存在邊緣葉扣帶回及額下回的神經(jīng)纖維損害。這與國外以老年抑郁為受試者的研究，證明了扣帶回和額葉神經(jīng)纖維完整性與癥狀改善的程度成負(fù)相關(guān)這一結(jié)果基本相同［22-23］。

孫軍等［24］應(yīng)用DTI研究首發(fā)抑郁癥患者藥物治療前后腦白質(zhì)異常的變化特點(diǎn)。與正常對照組相比，首發(fā)抑郁癥患者的內(nèi)囊膝部、右側(cè)胼胝體膝部、右側(cè)下縱束所屬區(qū)域FA值明顯減低。治療后癥狀有所緩解，F(xiàn)A值也得到明顯恢復(fù)。這說明如果治療有效，患者腦白質(zhì)的病理改變可逆，同時說明DTI能有效觀察抑郁癥患者的腦白質(zhì)微觀病理改變。

7 抑郁患者治療前后腦局部血流量（rCBF）的改變

SPECT在抑郁癥的腦血流灌注顯像中應(yīng)用最廣也最成熟，其最為常用的顯像劑為99mTc-ECD。國內(nèi)外學(xué)者對于不同抑郁治療方式前后的rCBF的改變，進(jìn)行了大量研究，獲得了較一致的結(jié)果，即治療前部分腦區(qū)灌注減低，而治療后部分腦區(qū)有明顯改善。

潘桂花等［25］研究了37例抑郁癥患者治療前后腦血流灌注顯像改變，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在額葉、顳葉、頂葉及枕葉多區(qū)域的腦血流低灌注，其中以左側(cè)較為明顯，治療后明顯改善。倪愛華等［26］觀察了認(rèn)知行為治療和西酞普蘭治療對抑郁癥患者局部腦血流變化，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前額區(qū)、扣帶回、后額、顳葉、基底節(jié)

普遍存在腦血流灌注異常。經(jīng)認(rèn)知行為和西酞普蘭藥物治療后，發(fā)現(xiàn)兩種治療方法均可增加右側(cè)基底神經(jīng)節(jié)的血流量，此外認(rèn)知行為治療組邊緣系統(tǒng)局部血流量增加明顯，西酞普蘭組顳葉后部rCBF增加明顯。

Kocmur等［27］觀察接受正規(guī)抗抑郁治療前、治療后3周、治療后6個月抑郁癥患者腦血流量的變化，以小腦血流量作為參照，發(fā)現(xiàn)治療前整個大腦血流量減少，而左側(cè)額葉和顳葉與右側(cè)比較明顯減少，治療后先是右側(cè)額葉血流減少，6個月后，右側(cè)顳葉和右側(cè)額葉血流量明顯減少，左右兩側(cè)腦血流高度不對稱明顯減輕，說明腦血流異常隨著臨床癥狀的緩解得到改善。電休克治療抑郁癥患者前后的腦血流灌注顯像研究表明［28］，局部腦血流灌注值越高，則抑郁癥狀越輕。電休克治療有效的患者，患者邊緣系統(tǒng)rCBF增加；反之則不出現(xiàn)腦血流量的改變。

8 抑郁患者治療前后葡萄糖代謝的改變

國外文獻(xiàn)報道抑郁癥患者存在皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路葡萄糖代謝率異常，并且與臨床癥狀相關(guān)；抗抑郁藥治療可改善局部腦葡萄糖代謝率異常，但是，由于受到樣本的選擇、抗抑郁藥的多樣性、診斷亞型等因素的影響，研究結(jié)果并不完全一致［29-30］。

對13例男性抑郁癥患者經(jīng)帕羅西汀治療后頂葉皮質(zhì)葡萄糖代謝率改變進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頂上小葉、右側(cè)頂下小葉的葡萄糖代謝率顯著增加［31］。Brody等［32］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)帕羅西汀治療后有前額葉腦葡萄糖代謝增加。但是，抑郁癥患者經(jīng)藥物治療癥狀改善后，前額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝率增加，邊緣系統(tǒng)葡萄糖代謝率降低的理論逐漸被認(rèn)可［33］。Mayberg等［34］對用氟西汀治療抑郁癥患者6周后應(yīng)用PET觀察發(fā)現(xiàn)，治療有效者，背側(cè)額葉及腦干皮質(zhì)的代謝增加。至于其額上回葡萄糖代謝率增加是否隨5-HT受體的變化而變化，已有學(xué)者進(jìn)行研究，但結(jié)果不甚相同［35］。

但是近期Reininghaus等［36］支持不同的觀點(diǎn)，他們用FDG PET來評價12例嚴(yán)重抑郁患者ECT治療前后腦葡萄糖代謝的變化，結(jié)果觀察到在左顳區(qū)輕度的代謝增加及左前基底區(qū)輕度的代謝降低，但是這一變化并無統(tǒng)計學(xué)意義。作者考慮這一結(jié)果可能是由于樣本量過小，還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

國內(nèi)學(xué)者關(guān)于抗抑郁治療后臨床癥狀的改善與局部葡萄糖代謝率變化的研究報道僅見數(shù)篇。

黃泳等［37］研究了12例原發(fā)性抑郁癥患者頭電針治療前、后腦部葡萄糖代謝的變化，發(fā)現(xiàn)頭電針治療后，左右兩側(cè)額葉、右側(cè)扣帶回、尾核和左側(cè)小腦葡萄糖代謝均有顯著增高，說明了頭電針治療抑郁癥的機(jī)制可能與提高額葉、尾核、扣帶回、小腦等部分腦區(qū)葡萄糖代謝有關(guān)。米健國等［38］探討中醫(yī)綜合療法治療首發(fā)抑郁癥的腦葡萄糖代謝特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，治療前抑郁癥組的右側(cè)扣帶回、右側(cè)額上回的腦葡萄搪代謝率降低；與治療前相比，治療后抑郁癥組右側(cè)扣帶回、右側(cè)額上回的葡萄搪代謝率增加。張選紅等［39］研究了8例首發(fā)抑郁癥患者經(jīng)氟西汀治療12周后腦葡糖糖代謝的變化，治療后，左側(cè)額頂上回、左側(cè)額中回、右側(cè)腦島、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)頂下小葉及小腦后葉的局部腦葡萄糖代謝率極顯著高于治療前；左側(cè)丘腦、左側(cè)豆?fàn)詈说木植磕X葡萄糖代謝率極顯著低于治療前。

9 抑郁患者治療前后神經(jīng)受體的改變

9.1 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）的改變

DAT是位于中樞多巴胺能神經(jīng)末梢細(xì)胞上的單胺類特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在多巴胺能神經(jīng)元發(fā)放沖動后，DAT能再攝取突觸間隙內(nèi)的DA，以終止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞，其在調(diào)節(jié)與DA系統(tǒng)有關(guān)的情緒和內(nèi)分泌功能具有重要意義。研究者在研究抑郁患者和非抑郁患者腦內(nèi)DAT的改變時發(fā)現(xiàn)，不同顯像劑有不同的數(shù)據(jù)結(jié)論，既有DAT上調(diào)的結(jié)論，也有下調(diào)的結(jié)論［40-43］。但是，無論DAT如何變化，均提示DA系統(tǒng)在抑郁發(fā)病機(jī)制中有重要的作用。

Wu等［44］研究了8例嚴(yán)重抑郁癥患者抗抑郁藥治療前后的99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像，以評估治療前后紋狀體的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）有無變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紋狀體DAT在MDD患者長期（該文獻(xiàn)是24周）抗抑郁治療中保持不變。但是Hsiao等［45］研究了23例重性抑郁癥患者安非他酮治療8周前后的99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像，結(jié)果顯示，紋狀體DAT在治療后顯著下降；女性較男性在治療前后，兩側(cè)尾狀核均有較高的DAT；女性在有效抗抑郁治療后，大腦所有區(qū)域的DAT下降，但男性只有在右側(cè)尾狀核的DAT下降。

國內(nèi)目前未見相關(guān)研究報道。

9.2 5-羥色氨酸（5-HTT/SERT）的改變

研究發(fā)現(xiàn)11C-DASB與SERT有很高的特異性選擇親和力，是一種可靠的評價SERT變化的方法。大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與5-HT系統(tǒng)有關(guān)。Meyer等［46］利用11C-DASB PET顯像研究抑郁癥患者經(jīng)帕羅西汀或西酞普蘭治療前后，紋狀體的5-HTT的變化情況，結(jié)果顯示，任何一種治療都引起抑郁癥5-HTT減少。

9.3 5-HT2A受體和多巴胺D2受體的改變

有學(xué)者用雙受體或者單受體親和的放射性顯像劑進(jìn)行了抑郁治療前后受體改變的研究。Zanardi等［47］利用PET和對5-HT2A受體、D2受體都有親和力的18F-FESP對經(jīng)帕羅西汀治療前后的抑郁癥患者研究其基底神經(jīng)節(jié)的多巴胺D2受體及皮質(zhì)5-HT2A受體的結(jié)合指數(shù)。與治療無效者相比，結(jié)合指數(shù)在有效者

額葉皮質(zhì)的5-HT2A受體明顯增加；在基底神經(jīng)節(jié)，兩者并無差異性。皮質(zhì)區(qū)結(jié)合指數(shù)的不同一直存在，不受年齡影響。這說明帕羅西汀的療效與額葉皮質(zhì)區(qū)5-HT2A受體密度增加有關(guān)。Moresco等［48］用同樣的顯像方式對經(jīng)氟伏沙明治療的抑郁癥患者進(jìn)行了研究，得到了相似的結(jié)論。

Yatham等［49］利用PET和配基18F-setoperone研究經(jīng)去甲丙咪嗪長期治療的抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)治療后額葉、顳葉、枕葉、頂葉的5-HT2A明顯下降，且下降呈雙側(cè)性，以額葉明顯。

Klimke等［50］用特異性多巴胺D2受體拮抗劑123IIBZM標(biāo)記多巴胺D2受體，在治療前和治療后6周，對15例口服選擇性5-HT受體再攝取抑制劑治療的抑郁癥患者進(jìn)行SPECT檢查，結(jié)果顯示，療效好的患者多巴胺D2受體結(jié)合增加，而無療效的患者多巴胺D2受體結(jié)合減少，兩者之間存在顯著的線性相關(guān)。

抑郁癥SPECT研究的文獻(xiàn)報道差異很大，為了更好的研究，需要在病理生理方面獲得更準(zhǔn)確的信息，同時需要結(jié)合臨床的客觀現(xiàn)象。相信隨著新技術(shù)的發(fā)展、研究的深入、新型檢測手段的出現(xiàn)，能夠找到一個更加客觀、更加特異地評價抑郁療效的檢查方式。

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Research advance on evaluation method of curative effect in patient with depression before and after treatment

FENG Yu WU Zhi-fang▲
Department of Nuclear Medicine，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan030001，China

Depression has high prevalence，high self-mutilation，high recurrence rate，high mortality，do harm to human health seriously.After antidepressant treatment，we usually use Hamilton depression scale to assess whether the treatment is effective.With the development of new technology，in-depth research and the appearance of new testing method，it is possible to find a more objective and specific evaluation method for the depression patient.At present，for the evaluation of the efficacy before and after treatment，researchers have studied the change of scale，cytokines，EEG，MEG，functional MRI，diffusion tensor imaging，cerebral blood flow，glucose metabolism and the receptor imaging.The study reviews the different evaluation methods of curative effect before and after treatment for patients with depression.

Depression；Curative effect evaluation；Scale；Functional magnetic resonance imaging；Glucose metabolism；Receptor imaging

R749.4

A

1674-4721（2015）05（a）-0027-05

2015-02-02 本文編輯：李亞聰）

▲通訊作者