宋艷寧 馮玉珍

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，石家莊050051

基質(zhì)金屬蛋白酶7在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展

宋艷寧 馮玉珍▲

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，石家莊050051

婦科腫瘤嚴(yán)重困擾女性的健康，因此需要積極尋求有效的篩查手段及治療方法來降低該病的死亡率?；|(zhì)金屬蛋白酶7對很多細(xì)胞外基質(zhì)大分子具有較高的分解活性，其不僅能加快細(xì)胞活性降解，而且有利于腫瘤淋巴管和血管的不斷蔓延?；|(zhì)金屬蛋白酶與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，為婦科腫瘤診斷和治療提供了一個新的視角。

基質(zhì)金屬蛋白酶7；婦科；腫瘤

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌作為婦科三大腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的健康和生活質(zhì)量，因此應(yīng)積極探索婦科腫瘤的發(fā)病機制，通過各種有效的篩查手段及治療方法來降低該病的死亡率。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［1］。MMPs是50多年前發(fā)現(xiàn)的一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，包含分泌蛋白和跨膜蛋白，廣泛存在于各種正常組織及腫瘤組織中，其在體內(nèi)的主要作用是酶解和重構(gòu)胞外基質(zhì)，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［2］。MMPs是一種可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的分泌性或跨膜性蛋白，由26種MMPs組成的超家族，包括明膠酶、基質(zhì)溶解酶、間質(zhì)膠質(zhì)酶及膜性MMPs等。各種MMPs均具有一定的特性，MMPs對腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的調(diào)節(jié)、促使細(xì)胞活性增加、加快血管生成等參與腫瘤的侵襲過程。現(xiàn)對MMP7在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MMP7概述

MMP7又被稱作matrilysin基質(zhì)溶素［3］，MMP7基因定位于人11q21～q22，其cDNA長1094 bp，由267個氨基酸組成，MMP7是MMPs家族中最小成員，其分子質(zhì)量最小，酶原形式分子質(zhì)量是28 ku，由4個MMPs特征區(qū)域組成，缺乏與血紅素結(jié)構(gòu)蛋白同源序列，基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白是其發(fā)揮作用的主要底物，由于MMP7的精簡結(jié)構(gòu)是很少有能夠特異性識別底物的結(jié)構(gòu)部分，使其能夠降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)［4］。有研究表明，MMP7分解的膜蛋白包括整合素β4、腫瘤壞死因子、E-鈣黏蛋白等。MMP7因具有較高的分解活性，其作用于很多細(xì)胞外基質(zhì)大分子，如糖蛋白、Ⅳ型膠原、玻連蛋白、核心蛋白聚糖、彈力蛋白及其所具有的降解整合素β4的活性，這種作用體現(xiàn)在加強細(xì)胞活性，促使腫瘤淋巴管和血管的不斷蔓延［5］。MMP7主要定位于腫瘤上皮細(xì)胞，這與癌細(xì)胞侵襲的生物學(xué)特征相一致，因此加速了腫瘤細(xì)胞向周圍侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MMP7促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，其在一定程度上分解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素樣生長因子1發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和加速細(xì)胞的有絲分裂［6］。更早的研究顯示，MMP7間接抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長［7］。MMP7與腫瘤新生血管的形成密切相關(guān)。有研究表明，MMP7能酶解體內(nèi)的連接組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF），而體內(nèi)的CTGF是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的天然抑制物［8-9］。因此，高表

達(dá)MMP7的腫瘤細(xì)胞能激活VA-13成纖維細(xì)胞分泌VEGF，從而形成新生血管［10］。腫瘤新生血管的形成是腫瘤侵襲進(jìn)展中的“重要條件”，提示MMP7可能直接參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過程，MMP7在各種癌組織中呈過度表達(dá)，其中包括乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、胰腺癌、肺癌、腎癌等［11-12］，其他MMPs在癌組織中表達(dá)時位于基質(zhì)細(xì)胞中，而MMP7僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中。

2 MMP7與婦科腫瘤

2.1 MMP7與卵巢癌的研究

卵巢癌是致死率最高的婦科腫瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易發(fā)現(xiàn)，晚期病變也缺乏有效的治療方法，導(dǎo)致此病難治、易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究［13］對97例卵巢上皮性癌及23例卵巢上皮性良性腫瘤組織分別運用原位雜交及免疫組化方法對MMP7的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，卵巢上皮性癌中MMP7 mRNA表達(dá)陽性率分別高于卵巢良性腫瘤組織，說明MMP7與卵巢上皮性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可以作為檢測卵巢上皮性癌的一個指標(biāo)。MMP7可以有效降解細(xì)胞基底膜成分，又可以分解血管壁和淋巴管壁的主要成分——彈性蛋白，文獻(xiàn)提示，腫瘤細(xì)胞中MMP7的高表達(dá)更容易突破血管壁和淋巴管壁，加快腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。MMP7不僅直接降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，還可以與其他MMPs協(xié)同作用。潘留蘭等［14］報道了MMP7可以通過激活MMP9酶原與其他MMPs共同作用，更為廣泛地參與腫瘤的惡性行為。有研究采用RT-PCR、Western blot、免疫組化及體外侵襲實驗發(fā)現(xiàn)，MMP7在上皮性卵巢癌中過量表達(dá)，并且認(rèn)為MMP7通過誘導(dǎo)明膠酶的活化促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞在體內(nèi)的侵襲和轉(zhuǎn)移［15］。另有研究表明，MMP7與VEGF共同作用于腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，VEGF改變了內(nèi)皮細(xì)胞的活化形式，導(dǎo)致MMP7釋放增強，加快基底膜的降解和內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［16］。張燕等［17］采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）方法，檢測130例上皮性卵巢癌患者和159例對照組婦女的MMP7基因啟動子區(qū)-181A/G單核苷酸多態(tài)性位點的基因型和等位基因頻率分布，結(jié)果表明，MMP7啟動子區(qū)-181A/G多態(tài)與上皮性卵巢癌的遺傳易感性相關(guān)，攜帶G等位基因可能增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險。更有研究［18］通過ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，MMP7可以作為一個重要的血清學(xué)標(biāo)志物，為判斷卵巢上皮性癌的惡性程度提供理論依據(jù)。

2.2 MMP7與子宮內(nèi)膜癌的研究

子宮內(nèi)膜癌作為常見三大婦科腫瘤之一，約占所有女性全身惡性腫瘤的7％，占女性生殖道惡性腫瘤的20％～30％［19］，其發(fā)病機制、病因尚不明確。有研究報道，MMP7在子宮內(nèi)膜樣腺癌中高表達(dá)，且MMP7被認(rèn)為是引起子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲以及轉(zhuǎn)移的重要因子［20］，腫瘤源性的細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)因子可能參與腫瘤新生血管生成［21］，并且其對于內(nèi)皮細(xì)胞MMPs的調(diào)節(jié)在此過程中發(fā)揮著重要作用。在子宮內(nèi)膜癌組織中，腫瘤源性的細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)因子和MMP7蛋白表達(dá)強度呈明顯正相關(guān)，兩者的表達(dá)強度均隨癌組織分化程度的降低而升高，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤源性的細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)因子和MMP7蛋白高表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌組織具有較高的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。正常子宮內(nèi)膜中，MMPs幾乎僅表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞，只有MMP7表達(dá)在上皮細(xì)胞。在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)MMP7的多態(tài)性與子宮內(nèi)膜癌的形成有關(guān)，MMP7-181G/G和A/G型發(fā)生腫瘤的風(fēng)險明顯大于其他型。戴琪等［22］選取子宮內(nèi)膜癌患者64例，同期的子宮內(nèi)膜增生組織20例、正常子宮內(nèi)膜20例，采用免疫組化法檢測MMP2、MMP7，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中MMP7高表達(dá)。增生組MMP7的表達(dá)明顯高于正常組，提示MMP7為子宮內(nèi)膜惡性病變的早期表現(xiàn)。

2.3 MMP7與宮頸癌的研究

宮頸癌作為嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，近幾十年由于子宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的普遍應(yīng)用，使子宮頸癌和癌前病變早期發(fā)現(xiàn)和治療率得以提高，發(fā)病率和死亡率明顯下降，目前發(fā)現(xiàn)，其與HPV、多個性伴侶、免疫抑制、性傳播疾病等因素相關(guān)，但是多于宮頸癌的病因研究、發(fā)病機制不應(yīng)止步，本次研究探討MMP7與宮頸癌的關(guān)系。相關(guān)研究［23］采用病例對照研究方法，選取95例經(jīng)組織病理學(xué)確診為宮頸癌患者作為病例組和120例健康查體者作為對照組，提取兩組的外周血DNA，采用限制性片段長度多態(tài)性法（RFLP）-聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分析可見早期宮頸癌組中MMP7-181G/G基因型頻率明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明MMP7-181A/G基因多態(tài)性中GG基因型是早期宮頸癌發(fā)病的危險因素。MMP7同時可以作為宮頸癌早期篩查的一個重要標(biāo)志。

比麗克孜·艾克木等［24］采用RT-PCR方法檢測50例宮頸癌標(biāo)本中MMP7 mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)MMP7 mRNA表達(dá)上調(diào)在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用，其可能是宮頸癌發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的主導(dǎo)因素。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）

TIMP是一個分泌性蛋白家族，目前在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)有4種TIMP，由氨基端和羧基端兩個結(jié)構(gòu)域組成，羧基端結(jié)構(gòu)域的一個重要功能是與明膠酶形成復(fù)合物，可使此酶不易被MMPs所激活，TIMP的首要功能是對抗MMPs的活性，從而在一定程度上抑制MMPs對細(xì)胞外基質(zhì)的降解，間接調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、分化及血管的生成［25］?？傮w上講，TIMP阻斷MMPs

的活化而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但TIMP也具有促進(jìn)腫瘤生成的作用［26］，因此，TIMP對MMPs起調(diào)控作用。目前已證明，存在MMPs的組織部位，一定存在TIMP。由于癌組織中MMPs的表達(dá)往往高于TIMP的表達(dá)，故TIMP不足以抑制MMPs的活性，如果通過轉(zhuǎn)染導(dǎo)入相關(guān)基因來增加TIMP的表達(dá)，可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［27］。

4 展望

MMP7與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，同時認(rèn)為TIMP在腫瘤的侵潤、轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著不可忽視的作用，MMP7和TIMP可能成為婦科腫瘤的生物標(biāo)志物，對臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷婦科腫瘤及腫瘤的預(yù)后提供重要的參考依據(jù)。積極探討MMP7和TIMP的作用機制對抑制婦科腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移有重要的臨床意義。

［1］段炳烽.基質(zhì)金屬蛋白酶與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2012，28（12）：1853-1855.

［2］Paulissen G，Rocks N，Gueders MM，et al.Role of ADAM and ADAMTS metalloproteinases in airway diseases［J］. Respir Res，10（1）：127-139.

［3］Visse R，Nagase H.Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases：structure，function，and biochemistry［J］.Circ Res，2003，92（8）：827-839.

［4］Thiolloy S，Halpern J，Holt GE，et al.Osteoclast-derived matrix metalloproteinase-7，but not matrix metalloproteinase-9，contributes to tumor-induced osteolysis［J］.Cancer Res，2009（16）：6747-6755.

［5］Tsunezumi J，Higashi S，Miyazaki K.Matrilysin（MMP-7）cleaves C-type lectin domain family 3 member A（CLEC3A）on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity［J］.Cell Biochem，2009，106（4）：693-702.

［6］韓勇，壽成超.影響5-FU療效的研究進(jìn)展［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（21）：1255-1259.

［7］Almendro V，Ametuer E，Garcia Recio S.The role of MMP7 and its cross-talk with the FAs/FAsL system during the acquisition of chemoresistance to oxaliplatin［J］.Epub，2009，4（3）：e4728.

［8］Kirimlioglu H，Kirimlioglu V，Yilmaz S，et al.Role of matrix metal-loproteinase-7 in colorectal adenomas［J］.Dig Dis Sci，2006，51（11）：2068-2072.

［9］Yi YC，Chou PT，Chen LY，et al.Matrix metalloproteinase-7（MMP-7）polymorphism is a risk factor for endometrial cancer SUS ceptibility［J］.Clin Chem Lab Med，2010，48（3）：337-344.

［10］Ito TK，Lshii G，Chiba H，et al.The VEGF angiogenic switch offibroblasts is regulated by MMP-7 from cancer cells［J］.Oncogene，2007，26（51）：7194-7203.

［11］Wilson CL，Matrisian LM.Matilysin：an epithelial matrix metallopro-teinase with potentially novel functions［J］.Int J Biochem Cell Biol，1996，28（2）：123-136.

［12］Ishikawa T，Ichikawa Y，Mitsuhashi M，et al.Matrilysin is associated with progression of colorectal tumor［J］.Cancer Lett，1996，107（1）：5-10.

［13］俞嵐，汪萬英，甘懷勇，等.MMP-2、MMP-7在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中國組織化學(xué)及細(xì)胞化學(xué)雜志，2011，20（4）：325-330.

［14］潘留蘭，劉佰純，婁燕，等.MMP7、MMP9蛋白在胃癌組織中表達(dá)的意義［J］.中國實驗診斷學(xué)，2007，11（7）：865-867.

［15］張平峰，蔡軍，吳安濤.MMP7在腫瘤中的研究進(jìn)展［J］.實用臨床醫(yī)學(xué)，2014，15（2）：131-133.

［16］Hofmann UB，Westphal JR，Van Muijien GN，et al.Matrix metalloproteinases in human melanoma［J］.PLoS One，2008，3（7）：e2633.

［17］張燕，杜慧，康山，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-7基因多態(tài)性與卵巢癌的關(guān)聯(lián)性研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20（18）：2792-2794.

［18］Acar A，Onan A，Coskun U，et al.Clinica l significance of ser um MMP-2 and MMP-7 in patients with ovarian cancer［J］.Med Oncol，2008，25（3）：279-283.

［19］茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：313-317.

［20］Hongyanli.Association of EMMPRIN and MMP-7 protein expression with endometrial cancer invasion and metastasis［J］.Academic J Second Military Medical University，2011，32（5）：563-566.

［21］Sillanp?? SM，Anttila MA，Voutilainen KA，et al.Prognostic significance of matrix metallopro teinase-7 inepithelial ovarian cancer and its relation to beta-catenin expression［J］.Int J Cancer，2006，119（8）：1792-1799.

［22］戴琪，鞏麗梅，邊俊霞，等.MMP-2、MMP-7及TIMP-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)和意義［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（6）：1017-1019.

［23］姚寧.基質(zhì)金屬蛋白酶-7基因多態(tài)性與早期宮頸癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（28）：3519-3521.

［24］比麗克孜·艾克木，封敏，李秀梅，等.MTA1、MMP-2、MMP-7在宮頸癌中的表達(dá)及其意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2013，23（29）：51-54.

［25］Bourboulia D，Stetler-Stevenson WG.Matrix metalloproteinases（MMPs）and tissue inhibitors of metalloproteinases（TIMPS）：positive and negative regulators in tumor cell adhesion［J］.Semin Cancer Biol，2010，20（3）：161-168.

［26］鄧路嬋，周黎明.基質(zhì)金屬蛋白酶與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.四川生理科學(xué)雜志，2014；36（2）：82-84.

［27］湯釗猷.《肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)與臨床》出版［J］.腫瘤學(xué)雜志，2003，9（3）：146.

Study on MMP7 in gynecological tumor

SONG Yan-ning FENG Yu-zhen▲
Department of Gynaecology and Obstetrics，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang050051，China

Gynecological oncology seriously trouble women′s health.It is important to actively seek effective means of screening and treatment methods to reduce the mortality rate of such disease.MMP7 has high decomposition activity，which not only can enhance cell activity，but also conducive to tumor lymphatic and blood vessels continue to breed. MMPs are closely related with tumor.This study on the diagnosis and treatment of gynecological tumor provides a new perspective.

MMP7；Gynaecology department；Oncology

R737.3

A

1674-4721（2015）05（a）-0032-03

2015-01-22 本文編輯：李亞聰）

宋艷寧（1988-），女，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院2012級在讀碩士研究生，主要研究方向：婦科腫瘤

▲通訊作者：馮玉珍（1962-），女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：婦科腫瘤