傅小龍 蔡旭偉

一個月之前，美國MD Andeson醫(yī)院的張玉蛟教授在TheLancet Oncology發(fā)表了對于早期可以手術(shù)的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）立體定向消融體部放射治療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）與手術(shù)切除療效比較的文章[1]。該篇文章一發(fā)表，真如一石激起千層浪，引起了廣泛爭鳴和爭論。一個月后，激烈的爭鳴和爭論似乎也告一段落。平靜后，我們再思考這篇文章告訴我們一些什么？

SABR技術(shù)誕生在20世紀80年代末和90年代初，簡單來說在新的放療技術(shù)平臺條件下將放療時間劑量分割做了很大調(diào)整，由過去常規(guī)分割放療（5天/周，1次/天，總劑量60 Gy-70 Gy/30次-35次）調(diào)整到整個放療療程，在照射5次左右完成，明顯提高了放療劑量強度，大大提高了腫瘤局部控制率。

經(jīng)過近30年的臨床實踐，SABR在早期NSCLC的地位是：①不能手術(shù)的I期NSCLC的標準治療方案；②因為心肺功能或其他內(nèi)科疾病造成患者不能耐受標準肺葉切除，是該類患者腫瘤楔形切除外的另一治療方法選擇；③對于可手術(shù)的I期NSCLC，目前肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)取樣或清掃是其標準治療?；仡櫺苑治鲑Y料雖然顯示SABR具有與手術(shù)相當?shù)寞熜Вㄏ嗨频哪[瘤特異性生存率和局控率），但是尚無臨床III期研究來回答這一問題，因此一直存在很大爭議。

之所以張玉蛟教授的論文引起大家很大關(guān)注，最主要是因為這是第一項前瞻性研究比較了SABR與手術(shù)療效的差異性的研究，所涉及的目標患者是可以手術(shù)的I期NSCLC，挑戰(zhàn)的是傳統(tǒng)而且非常有效的治療手段––手術(shù)。

針對SABR在早期可以手術(shù)I期NSCLC的治療地位，在世界范圍內(nèi)有3項獨立的III期隨機臨床研究（STARS、ROSEL和ACOSOG Z4099）。由于患者入組太慢，3項研究均被提前關(guān)閉了。張玉蛟教授等收集了前2項研究的資料進行匯集分析（pooled analysis），納入2項研究中符合條件的患者，即臨床T1-2a（＜4 cm）N0M0，可手術(shù)的NSCLC，按1:1隨機分配，一組采取傳統(tǒng)的手術(shù)方式即肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣，另一組為SABR治療。主要研究終點為總生存。兩項研究共58例患者可以進入分析，其中SABR組31例，手術(shù)組27例。結(jié)果顯示：SABR和手術(shù)組中位隨訪時間分別為40.2個月和35.4個月，死亡患者數(shù)分別為1例和6例，3年總生存率分別為95%和79%（HR=0.14,P=0.037），3年無復(fù)發(fā)生存率分別為86%和80%（HR=0.69,P=0.54）。失敗表型，SABR組1例局部復(fù)發(fā)，4例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例遠處轉(zhuǎn)移；手術(shù)組1例出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例遠處轉(zhuǎn)移。毒副反應(yīng)方面，SABR組3例（10%）患者發(fā)生3級治療相關(guān)不良事件，無4級不良事件及治療相關(guān)死亡發(fā)生；手術(shù)組1例（4%）患者死于手術(shù)并發(fā)癥，12例（44%）患者發(fā)生3級-4級治療相關(guān)不良事件。結(jié)果提示：SABR可能是可以手術(shù)的早期NSCLC另外一個選擇，由于樣本量小和隨訪時間短，需要更多臨床研究來驗證。

這篇文章是第一個來自于前瞻性研究資料，挑戰(zhàn)的是I期NSCLC傳統(tǒng)而且非常有效的治療手段——手術(shù)，且肺癌又是常見社會影響面極其大的惡性腫瘤，本研究初步結(jié)果顯示對于可手術(shù)的I期NSCLC，SABR療效優(yōu)于手術(shù)，毒副反應(yīng)低于手術(shù)，SABR可能是手術(shù)外的另一治療選擇。因此，這篇文章引起學(xué)界特別是外科醫(yī)生的高度關(guān)注也是可以理解的。

該研究的優(yōu)勢：所收集的患者是來自于前瞻性研究入組患者，影響患者預(yù)后的臨床因素診斷和分期檢查等均做了控制，特別是治療不確定性因素如放療技術(shù)環(huán)節(jié)上的放療劑量，正常組織器官安全劑量限制，質(zhì)量控制和保證等均進行了有效控制，提高了手術(shù)和SABR治療技術(shù)實施的一致性。

該研究存在的劣勢：①病例數(shù)太少。即使集合了2項臨床研究，也僅有可憐的58例患者，只要有1例治療相關(guān)死亡就將對總生存產(chǎn)生較大影響。而集合了2項研究的數(shù)據(jù)，雖然這2項研究患者入組標準相似，但是患者基線資料仍很難進行細致比較，容易出現(xiàn)選擇偏倚。因此很多外科醫(yī)生認為本研究中I期NSCLC術(shù)后3年生存率為79%不能代表外科治療該期別患者的總體水平，而SABR組的3年生存率高達95%也好于歷史對照，這些可能均與樣本量小患者的選擇偏倚有關(guān)；②隨訪時間太短，只報道了3年總生存率。對于I期NSCLC，5年生存率是起碼的評判標準，我們還需要再等待進一步的隨訪結(jié)果；③入組的27例患者多數(shù)采取的是傳統(tǒng)開胸治療方法，只有少數(shù)采取微創(chuàng)手術(shù)方式，這至少影響到手術(shù)組副反應(yīng)發(fā)生率高低的觀察；④畢竟是兩項研究的pooled analysis，因此從課題設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)分析看，所得到統(tǒng)計學(xué)結(jié)論具有一些偶然性，可信程度相對低。

這篇文章能告訴我們什么？①過去對于SABR治療早期特別是可以手術(shù)的早期NSCLC的認同程度低。就像這3項研究一樣為何會入組緩慢而終止？我們看下STARS研究，篩選失敗的患者中除了不符合入組標準的，其中有66例是因為對治療方式有主觀選擇性而不能入組，這66例中54例患者選擇了手術(shù)，僅有9例患者選擇SABR，還有3例患者選擇放棄治療；②SABR治療副反應(yīng)低（無治療相關(guān)性死亡，≥III級治療相關(guān)性損傷在10%左右），SABR用于不可手術(shù)或拒絕手術(shù)I期NSCLC有很多年，也積累了大量患者治療的臨床經(jīng)驗[2]，本研究所觀察到SABR治療早期可以手術(shù)的NSCLC副反應(yīng)與以往所報道的不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)早期患者SABR治療反應(yīng)一致，再次驗證了SABR治療安全性高、副作用小；③與以往的回顧性分析[3,4]比較，在早期可以手術(shù)I期NSCLC中，我們增加了一條前瞻性研究資料證實SABR療效仍然是很好的。

這篇文章不能說明什么？在早期可以手術(shù)的I期NSCLC，SABR與手術(shù)切除之間是否存在療效差異？特別是長期生存療效方面是否存在差異性？不能說明某種優(yōu)于另一種治療方式。

這篇文章最主要貢獻在于：現(xiàn)在爭論SABR與手術(shù)之間療效水平高低已經(jīng)沒有多大意義，可以預(yù)見在不久的將來將有更多和更大樣本臨床III期研究來關(guān)注這個問題。但問題的關(guān)鍵是這樣的臨床研究能否進行下去？張玉蛟教授的文章提高了社會（包括醫(yī)生、患者及家屬）對SABR治療的認識水平，讓更多人關(guān)心此技術(shù)的臨床價值，有更多人愿意組織和參與類似臨床研究，增加了患者對SABR治療依從性，能明顯推進SABR治療臨床價值的相關(guān)臨床研究深入廣泛開展[5]。我覺得這才是這篇文章的最大貢獻，這也是該研究盡管有許多缺陷，但仍能發(fā)表在世界頂級腫瘤學(xué)術(shù)期刊上的主要原因。

隨著這篇文章所引發(fā)的I期可以手術(shù)NSCLC如何進行臨床治療爭論的硝煙散去，留下來更多的是我們需要冷靜的思考。我們需要客觀、科學(xué)和平等地看待已有的臨床證據(jù)，思考是否已經(jīng)具備了開展讓更多治療手段參與可手術(shù)I期NSCLC治療臨床前瞻性研究的基礎(chǔ)。我們需要更多、更大樣本臨床前瞻性研究。我們相信在不遠的將來，臨床上將為I期NSCLC治療提供更多證據(jù)和更多選擇。