金瑩瑩 張家文

引 言

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率最高的原發(fā)腫瘤，目前傳統(tǒng)的腦膠質(zhì)瘤的治療手段是手術(shù)切除結(jié)合術(shù)后放化療等聯(lián)合治療，膠質(zhì)瘤的術(shù)前影像診斷和術(shù)中影像精確定位對(duì)病人的預(yù)后以及術(shù)后生存率尤為重要，但目前的顯影劑半衰期短、靶向性差且不能穿越血腦屏障，尤其對(duì)早期膠質(zhì)瘤術(shù)前影像診斷和術(shù)中影像指導(dǎo)效果較差。因此研究出一種半衰期長(zhǎng)、可以高效穿越血腦屏障并靶向到腫瘤的影像學(xué)對(duì)比劑顯得十分迫切。關(guān)于膠質(zhì)瘤的治療，同樣由于存在血腦屏障，化療藥物難以進(jìn)入腦組織繼而到達(dá)腫瘤區(qū)域。

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)為存在于血液和腦組織間的一種特殊屏障，由毛細(xì)血管內(nèi)皮、基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足等構(gòu)成，可阻止某些物質(zhì)經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而保障腦細(xì)胞微環(huán)境穩(wěn)定。這種結(jié)構(gòu)雖可有效保護(hù)腦組織不受血液循環(huán)中有害物質(zhì)的侵害，但也是限制作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的藥物發(fā)揮其療效的障礙[1]。

BBB的滲透性取決于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BCECs)之間的緊密連接，研究表明，組成BBB的BCECs上有許多受體，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胰島素受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)受體等，其中LRP1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞上也呈高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，一種由19個(gè)氨基酸分子組成的新型多肽Angiopep-2(24KDa)，是LRP1受體的配體，穿胞能力和累積能力均高于轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、抗生物素蛋白等，對(duì)BBB的穿透能力是轉(zhuǎn)鐵蛋白單抗的50倍[1]，在腦實(shí)質(zhì)的分布容積是轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin)的2.5倍。研究表明，人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞高表達(dá)LRP受體，且經(jīng)Angiopep-2修飾的納米顆粒具有極好的BBB穿透能力，能顯著增加腦部蓄積。提示LRP可能成為腦膠質(zhì)瘤靶向遞藥的一個(gè)潛在作用靶點(diǎn)。

本文綜述了Angiopep-2的材料特點(diǎn)，血腦屏障的特征，以及Angiopep-2修飾的納米遞藥系統(tǒng)及顯像系統(tǒng)的研究進(jìn)展。

Angiopep-2理化特性及腦靶向性

1.Angiopep-2理化特性

Angiopep屬于Kunitz型結(jié)構(gòu)域家族，Kunitz型結(jié)構(gòu)域系指含有6個(gè)保守的半胱氨酸，通過(guò)形成3對(duì)二硫鍵維持一定空間構(gòu)型的結(jié)構(gòu)域，能直接與多種蛋白水解酶結(jié)合，并抑制后者的活性。Demeule等將Kunitz型結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列進(jìn)行改造，得到包括Angiopep-2在內(nèi)的一類衍生肽，并將其命名為Angiopeps。

2.Angiopep-2雙靶向特性

Angiopep-2具有高效穿胞能力，是LRP1的配體，可以通過(guò)LRP1介導(dǎo)穿越細(xì)胞膜，研究表明，經(jīng)Angiopep-2修飾的納米顆粒具有比普通納米顆粒更強(qiáng)的穿越血腦屏障的能力[2]，由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面也高表達(dá)LRP，Angiopep-2修飾的納米顆粒穿越血腦屏障后可以靶向于膠質(zhì)瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮藥效。因此，Angiopep-2具有血腦屏障和膠質(zhì)瘤雙極靶向能力，可以作為靶向載體用于膠質(zhì)瘤的診斷和治療。

3.Angiopep-2的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

Angiopep-2是LRP的配體，Angiopep-2修飾后的納米顆粒受到各種LRP配體的競(jìng)爭(zhēng)抑制，包括受體相關(guān)蛋白(RAP)、乳鐵蛋白等，其中，RAP能夠?qū)λ蠰RP的配體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，乳鐵蛋白也被證實(shí)能通過(guò)LRP途徑進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)；且研究表明，腦組織對(duì)Angiopep-2的攝取，在一定范圍內(nèi)，攝取量隨著濃度的增加而增加，即具有濃度依賴性。以上結(jié)果說(shuō)明，LRP介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑可能是Angiopep-2修飾的納米粒進(jìn)入細(xì)胞的主要機(jī)制。

物質(zhì)通過(guò)內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞機(jī)理包括受體介導(dǎo)內(nèi)吞、吸附介導(dǎo)內(nèi)吞和巨吞飲途徑。各種內(nèi)吞機(jī)理具有不同進(jìn)程，其中受體介導(dǎo)內(nèi)吞通常與網(wǎng)格蛋白（clathrin）相關(guān)，而吸附介導(dǎo)內(nèi)吞通常與小窩蛋白（caveolae）相關(guān)。不同的內(nèi)吞進(jìn)程受到不同的物質(zhì)抑制，加入各種抑制劑后，Angiopep-2修飾的納米粒在BCECs的攝取均明顯減少，說(shuō)明受體介導(dǎo)內(nèi)吞、吸附介導(dǎo)內(nèi)吞以及巨吞飲途徑均在納米顆粒的細(xì)胞攝取中起作用。

血腦屏障特征

血腦屏障是一種特殊的腦生理構(gòu)造，它嚴(yán)格控制腦組織和血液之間分子、離子和細(xì)胞的交換，保障腦部微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[3]。血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)、周細(xì)胞(PCs)、基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，ECs通過(guò)緊密連接(TJs)組成血管壁，其表面圍繞一層不完整的PCs，ECs和PCs外覆有基膜，星形細(xì)胞的終足形成鞘將血管壁包裹在內(nèi)。血腦屏障通過(guò)兩種方法控制血液中分子入腦：

第一，ECs之間的緊密連接使得血液中分子通透性極低。首先，血腦屏障的細(xì)胞間縫隙大小大約為0.4nm[3]，遠(yuǎn)小于非神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞間隙(6～7nm)；另外，緊密連接產(chǎn)生一個(gè)極高的電阻(1000～2000Ωcm)，比外周毛細(xì)血管(2～20Ωcm)高出很多，有效阻止了很多帶電物質(zhì)和離子入腦。

第二，血腦屏障的ECs缺少開(kāi)窗能力，鮮少有吞飲小泡，但卻高表達(dá)一些外轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，如P-糖蛋白，限制很多分子通過(guò)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入大腦。血腦屏障高效地阻止很多藥物在腦內(nèi)的遞送分布，分析顯示大約只有1%的藥物可以穿越血腦屏障并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

當(dāng)腦內(nèi)原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤超過(guò)1～2mm的時(shí)候，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能都受到累及破壞：內(nèi)皮連續(xù)性中斷，緊密連接受累[3]，基膜破壞，內(nèi)皮-星形細(xì)胞的交互作用受到干擾。

現(xiàn)在臨床上是用小分子探針通過(guò)BBB的損傷部位對(duì)膠質(zhì)瘤顯像，但在腫瘤切除術(shù)中，由于腎的高清除率，不得不采用多次注射的方式來(lái)顯示腫瘤位置及邊緣。因此，研制在血中長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)跨越BBB、高圖像敏感性和高靶向特異性的探針對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷和治療都十分重要。

對(duì)于膠質(zhì)瘤的靶向治療，根據(jù)膠質(zhì)瘤級(jí)別不同選用不同的遞藥系統(tǒng)。在腦膠質(zhì)瘤晚期，BBB受到破壞，此時(shí)腦膠質(zhì)瘤與其他腫瘤類似，具有增強(qiáng)滲透滯留(EPR)效應(yīng)，在此基礎(chǔ)上采用膠質(zhì)瘤靶向頭基修飾能提高藥物在膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的濃集；但在腦膠質(zhì)瘤早期，BBB保持相對(duì)完整，需選用對(duì)BBB、膠質(zhì)瘤細(xì)胞均高親和性多肽作為靶向頭基才可能實(shí)現(xiàn)跨越BBB、靶向膠質(zhì)瘤[4]。

Angiopep-2修飾的不同的納米顯像系統(tǒng)及納米遞藥系統(tǒng)

1.ANG/PEG-UCNPs納米顯像系統(tǒng)

ANG/PEG-UCNP是一種Angiopep-2共價(jià)連接、PEG修飾的上轉(zhuǎn)化納米材料，可以通過(guò)LRP介導(dǎo)穿越血腦屏障進(jìn)而靶向到膠質(zhì)瘤，與其他材料相比，ANG/PEG-UCNPs具有MR成像和近紅外上轉(zhuǎn)化熒光成像的多模態(tài)成像特點(diǎn)，在早期膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷和術(shù)中定位中可以提供較準(zhǔn)確邊界、較高的對(duì)比度，而且，ANG/PEG-UCNPs在體內(nèi)沒(méi)有明顯毒副作用，生物相容性較好，是一種極具發(fā)展前景的雙靶向顯像納米材料。

Angiopep-2共價(jià)修飾的納米材料更易被細(xì)胞攝取。將U87MG 和BCECs 細(xì)胞與ANG/PEGUCNPs共培養(yǎng)后，用980nm光激發(fā)，通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察，可看到細(xì)胞核周?chē)凶顝?qiáng)上轉(zhuǎn)化熒光信號(hào)[5]，這表明ANG/PEG-UCNPs已被攝取進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)。而細(xì)胞對(duì)ANG/PEG-UCNPs的攝取明顯比PEGUCNPs多，這與ANG靶向LPR受體有關(guān)，加入高濃度ANG抑制劑后，細(xì)胞對(duì)ANG/PEG-UCNPs的攝取明顯減少。以上研究結(jié)果表明，U87MG和BCECs細(xì)胞通過(guò)LRP受體介導(dǎo)使得 ANG/PEGUCNPs的攝取量明顯提高。

在MRI中，ANG/PEG-UCNPs比Gd-DTPA等材料具有更高的成像性能。對(duì)載瘤小鼠行MR成像分析，結(jié)果顯示，在MR的T1加權(quán)成像中，與PEG-UCNPs和Gd-DTPA相比，注射ANG/PEG-UCNPs組的信號(hào)明顯增強(qiáng)，腫瘤邊緣也更清晰。信號(hào)強(qiáng)度定量分析表明，注射ANG/PEGUCNPs后腫瘤區(qū)域平均信號(hào)強(qiáng)度迅速增加，在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高值并維持較長(zhǎng)時(shí)間（＞2h）；注射PEG-UCNPs組信號(hào)強(qiáng)度上升緩慢，最大信號(hào)強(qiáng)度較弱；而注射 Gd-DTPA組由于腎清除率較高，信號(hào)強(qiáng)度非常弱。

在近紅外熒光成像中，ANG/PEG-UCNPs也具有極大優(yōu)勢(shì)。熒光定位是膠質(zhì)瘤切除術(shù)中的常用定位方法，目前常用的熒光注射劑是5-ALA，該熒光劑被膠質(zhì)瘤攝取后可轉(zhuǎn)化為熒光原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，后者在藍(lán)光激發(fā)下可發(fā)出紅光然后以此定位，但PpⅨ耐光性差、有嚴(yán)重的光漂白性，且組織穿透性較差，而ANG/PEG-UCNPs不具有以上缺點(diǎn)。給載瘤小鼠靜脈注射ANG/PEG-UCNPs、PEG-UCNPs和5-ALA后處死，在體外進(jìn)行上轉(zhuǎn)化熒光現(xiàn)象，觀察腦部熒光信號(hào)，ANG/PEG-UCNPs 組腫瘤區(qū)信號(hào)增強(qiáng)而周?chē)ＤX組織信號(hào)較弱，可以清晰的觀察到腫瘤情況，PEG-UCNPs組無(wú)信號(hào)，5-ALA組則是全腦信號(hào)。HE染色檢查、熒光顯微和光譜儀檢測(cè)也表明，細(xì)胞對(duì)ANG/PEG-UCNPs的攝取明顯多于PEG-UCNPs。

對(duì)于該納米材料的毒性，在體外，用中位生存時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)，在體內(nèi)，可以用體重變化、蘇木素或HE染色分析、血生化和血液學(xué)檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)。各項(xiàng)檢查均顯示，ANG/PEG-UCNPs無(wú)明顯已知毒性，生物相容性較好，可以作為對(duì)比劑用于醫(yī)學(xué)影像靶向成像[6]。

2.Den-RGD-Angio納米探針

Den-RGD-Angio是一個(gè)新型的雙極靶向的多模態(tài)納米探針，可以用于MR和光學(xué)成像，同時(shí)在腫瘤的術(shù)前診斷、定位及術(shù)中指導(dǎo)切除中有重要作用[7]。

Den-RGD-Angio納米探針是將c[RGDyK]肽和Angiopep-2共同標(biāo)記在大分子物質(zhì)PAMAM-G5上，其中c[RGDyK]可特異性地與腫瘤血管上的整合蛋白結(jié)合，Angiopep-2則與高表達(dá)于BBB和膠質(zhì)瘤上的LRP1受體結(jié)合，c[RGDyK]肽與Angiopep-2在細(xì)胞攝取Den-RGD-Angio中有協(xié)調(diào)作用。

由于材料的雙極靶向特性和協(xié)同作用的存在，Den-RGD-Angio的細(xì)胞攝取量非常高，可以更多的靶向聚集在腫瘤處，提高成像效果，同時(shí)，該探針的直徑在11～16nm，可以維持較長(zhǎng)的循環(huán)壽命。

Den-RGD-Angio納米探針具有MR和近紅外熒光的多模態(tài)成像特點(diǎn)，近紅外熒光顯像的高敏感性可以彌補(bǔ)MR成像的不足，得到高空間分辨率和高敏感度的圖像。同時(shí)因?yàn)榧{米探針上標(biāo)記了很多MR螯合劑，總體弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，因此，即使腦組織中納米探針濃度很低也可以產(chǎn)生可探測(cè)的MR信號(hào)[7]。近紅外熒光的組織穿透力高，可以更敏感、更便捷的動(dòng)態(tài)追蹤到納米探針的腦內(nèi)分布。MR和光學(xué)成像顯示，Den-RGD-Angio不僅能提供很高的T/N比率(腫瘤/正常腦組織比率)還能精確描繪出腫瘤邊緣。EPR效應(yīng)、血腦屏障通透性增加以及雙極靶向都是Den-RGD-Angio高T/N比率的原因。通過(guò)與體外組織學(xué)成像比對(duì)，發(fā)現(xiàn)Den-RGD-Angio納米探針準(zhǔn)確度較高，并且實(shí)驗(yàn)證明，該探針的細(xì)胞毒性低，因此，Den-RGD-Angio是可以用于術(shù)中腫瘤定位及手術(shù)指導(dǎo)的高性能納米靶向探針[7]。

3.PAMAM-PEG-Agiopep/DNA納米基因遞釋系統(tǒng)

PAMAM-PEG-Agiopep/DNA系統(tǒng)是以PAMAM為基礎(chǔ)載體，攜帶介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的基因，采用膠質(zhì)瘤和BBB雙靶向Angiopep為靶向頭基，構(gòu)建出的基因藥物遞釋系統(tǒng)。

PAMAM-PEG-Agiopep基因遞釋系統(tǒng)連接的基因，是最近發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)，它是一種介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)分子，具有TNF家族成員的許多特性，能夠特異性與膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合誘導(dǎo)凋亡，但不殺傷正常細(xì)胞[8]。

研究表明[9]，Angiopep修飾后能夠增加載體在BCECs上的攝取，并且在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)出濃度依賴性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，游離的Angiopep-2能對(duì)PAMAM-PEG-Angiopep的攝取產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，同時(shí)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRP的各種配體，包括受體相關(guān)蛋白R(shí)AP以及乳鐵蛋白Lf，均能抑制PAMAM-PEG-Angiopep的細(xì)胞攝取，說(shuō)明PAMAM-PEG-Angiopep通過(guò)LRP介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑攝取進(jìn)入BCECs。PAMAM為高分子物質(zhì)，可通過(guò)細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷依賴性內(nèi)吞和巨胞飲途徑進(jìn)入細(xì)胞[10]，而經(jīng)Angiopep修飾的載基因納米粒可通過(guò)多種途徑內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，說(shuō)明納米粒保留了PAMAM的高分子特性。

對(duì)于載基因納米粒的體內(nèi)分布，用熒光素標(biāo)記DNA后進(jìn)行活體成像，以及 標(biāo)記載體后進(jìn)行放射性檢測(cè)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同顯示，Angiopep修飾后能夠提高載基因納米粒的小鼠腦內(nèi)分布，并且納米粒在腦內(nèi)分布與Angiopep的修飾程度相關(guān)；Angiopep修飾后能有效提高納米粒在腦內(nèi)廣泛區(qū)域的表達(dá)效率，為腦內(nèi)疾病治療提供良好的基礎(chǔ)。

4.ANG-PEG-NP納米遞藥系統(tǒng)

ANG-PEG-NP納米遞藥系統(tǒng)是一種Angiopep修飾的、PEG-PCL共價(jià)連接的納米遞藥系統(tǒng)，可以明顯提高納米顆粒穿越血腦屏障進(jìn)而靶向膠質(zhì)瘤的能力，提高腫瘤部位藥物濃度。

經(jīng)Angiopep修飾后，U87MG細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取量增加，并且具有時(shí)間依賴性和能量依賴性。加入游離的LRP受體的配體后，ANG-NP的攝取量大大下降，說(shuō)明ANG-NP是通過(guò)高表達(dá)于血腦屏障和膠質(zhì)瘤的LRP受體介導(dǎo)高效穿越血腦屏障進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

ANG-NP-PTX納米顆粒被Angiopep修飾后體積稍增大，但仍小于100nm，這給提高納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)提供了可選擇的發(fā)展空間，也有利于納米顆粒穿越BCECs。關(guān)于Angiopep修飾的納米材料進(jìn)入BCECs的機(jī)制，ANG-PEG-NP與PAMAMPEG-Agiopep不同，后者通過(guò)網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白介導(dǎo)，還有一部分通過(guò)巨吞飲途徑，而ANG-PEGNP則主要是小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞，很少部分通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和巨吞飲途徑進(jìn)入。這是由于納米材料的入胞途徑是由電荷、材料組成、化學(xué)性質(zhì)以及細(xì)胞種類決定[11]。

ANG-PEG-NP納米遞藥系統(tǒng)可以連接不同的藥物，比如紫杉醇(PTX)、阿霉素(DOX)，以結(jié)合PTX的給藥系統(tǒng)ANG-PEG-NP-PTX為例研究該遞藥系統(tǒng)療效。

從細(xì)胞毒性曲線和凋亡細(xì)胞的流式細(xì)胞儀測(cè)試來(lái)看，NP-PTX比紫杉醇更有效，而經(jīng)Angiopep修飾后的載PTX納米顆粒治療效果更好[12]，與NPPTX相比，ANG-PEG-NP的半抑制濃度(IC)值減少，早、晚期U87MG細(xì)胞凋亡比例增加，說(shuō)明經(jīng)配體修飾的納米顆粒被膠質(zhì)瘤細(xì)胞攝取的量增加，療效更佳。且由于結(jié)合了PEG，納米遞藥顆粒被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取的比率大大降低，從而靶向積聚于腫瘤的藥物濃度也增加。

5.O-MWNTs-PEG-ANG納米遞藥系統(tǒng)

近年來(lái)，一種經(jīng)Angiopep-2修飾的聚乙二醇化氧化多壁納米碳管(O-MWNTs)即O-MWNTs-PEG-ANG正在用于膠質(zhì)瘤的治療研究，O-MWNTs-PEG-ANG也是一種雙靶向遞藥系統(tǒng)，且療效好，組織相容性高，毒性低，是一個(gè)具有發(fā)展前景的雙靶向納米遞藥系統(tǒng)。

由于Angiopep-2可以通過(guò)LRP的介導(dǎo)雙極靶向于血腦屏障和膠質(zhì)瘤[4，12]，而LRP在血腦屏障和膠質(zhì)瘤上都高表達(dá)，因此經(jīng)過(guò)Angiopep-2修飾的O-MWNTs-PEG-ANG更易被攝取。O-MWNTs-PEG作為一種遞藥裝置屬于被動(dòng)雙極靶向，而Angiopep-2作為配體則屬于主動(dòng)雙極靶向。

DOX-O-MWNTs-PEG-ANG系統(tǒng)中，O-MWNTs具有芳香結(jié)構(gòu)和極大的表面積，載藥率極高，能高達(dá)80%[13]，PEG修飾以后可以避免內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)攝取，提高半衰期，同時(shí)，DOX從DOX-OMWNTsPEG-ANG上的釋放具有pH敏感性，在一定范圍內(nèi)pH越低DOX釋放越多，因此DOX-OMWNTs-PEG-ANG系統(tǒng)可大大提高藥物在腫瘤內(nèi)的聚集濃度及釋放量。

療效方面，通常用細(xì)胞毒性和中位生存期來(lái)評(píng)估。研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中，與DOX-O-MWNTs-PEG及單純DOX相比，有Angiopep修飾的DOXO-MWNTs-PEG-ANG系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯增加，DOX-O-MWNTs-PEG-ANG治療的載瘤小鼠的中位生存時(shí)間也明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明DOX-OMWNTs-PEG-ANG的療效更佳。這與DOX-OMWNTs-PEG-ANG的雙極靶向有關(guān)，DOX-OMWNTs-PEG通過(guò)高表達(dá)的LRP介導(dǎo)穿越血腦屏障靶向到膠質(zhì)瘤[14]，可以攜帶并釋放更多的DOX至腫瘤部位，所以療效更好。

O-MWNTs作為藥物攜帶者不僅療效顯著，而且組織相容性好，毒性低[15]。此外，納米碳管還可以作為很多成像方法的對(duì)比劑，比如MR、近紅外熒光、光譜學(xué)成像、光聲成像、放射性核素成像等，可以將很多疾病的診斷和治療合為一體。

總結(jié)與展望

血腦屏障是腦膠質(zhì)瘤術(shù)前影像診斷和術(shù)中指導(dǎo)切除面臨的難題，跨越血腦屏障是影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的決定性因素之一。目前以Angiopep-2為L(zhǎng)RP特異性配體，構(gòu)建既可以靶向血腦屏障又可以靶向膠質(zhì)瘤的雙級(jí)靶向遞藥系統(tǒng)或成像系統(tǒng)，將藥物或熒光顆粒高效的靶向到腫瘤，進(jìn)而發(fā)揮藥效或顯像定位，不僅可以改善以往抗腦膠質(zhì)瘤藥物“入血不入腦，入腦不入瘤”的情形，還可以提高膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷準(zhǔn)確性和術(shù)中切除精確性。

本文綜述的遞藥系統(tǒng)和成像系統(tǒng)具有各自的優(yōu)勢(shì)，但仍然存在很多不足和發(fā)展空間，目前Angiopep-2修飾的納米遞藥系統(tǒng)和納米成像系統(tǒng)在膠質(zhì)瘤的研究多為單獨(dú)遞藥或成像系統(tǒng)，而且連接的藥物和顯像劑較為單一。連接更多元化、更有效的藥物以及實(shí)現(xiàn)診療一體化，即準(zhǔn)確影像診斷的同時(shí)實(shí)施高效靶向治療將是膠質(zhì)瘤未來(lái)發(fā)展方向。

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