魏仁平，孫芳玲，劉婷婷，王文,3

大腦神經發(fā)生相關信號通路的研究進展

魏仁平1,2，孫芳玲1，劉婷婷1，王文1,3

[摘要]神經干細胞的增殖與分化受到多種源于自身或外在、鄰近或遠程細胞信號通路的調控。本文總結國內外研究中與大腦神經發(fā)生相關的信號通路，如Notch、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Wnt、Shh等，重點分析各通路的關鍵蛋白以及在神經干細胞調控中的作用。

[關鍵詞]神經發(fā)生；神經干細胞；信號通路；Notch；骨形態(tài)發(fā)生蛋白；Wnt；Shh；綜述

[本文著錄格式]魏仁平，孫芳玲，劉婷婷，等.大腦神經發(fā)生相關信號通路的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2015, 21(9): 1037-1041.

CITED AS: Wei RP, Sun FL, Liu TT, et al. Progress in signaling pathways involved in brain neurogenesis (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(9): 1037-1041.

長期以來人們一直認為，成年哺乳動物神經系統(tǒng)是非再生性組織，成熟的神經元沒有再生能力，神經元死亡后沒有新生神經細胞補充。Reynolds等在1992年自成年動物腦紋狀體內分離出一種能在體外不斷增殖，且具有多種分化潛能的細胞群，并正式提出了神經干細胞(neural stem cells, NSCs)的概念[1]，從而打破了認為神經細胞不能再生的傳統(tǒng)理論。目前已公認，在成年中樞神經系統(tǒng)中存在NSCs的主要腦區(qū)是側腦室外側壁的室下區(qū)(sub ventricular zone, SVZ)和海馬齒狀回(dentategyrus, DG)顆粒下層(sub granular zone, SGZ)[2]。

NSCs在一定條件下可增殖分化成神經元和膠質細胞，參與神經功能的修復過程，稱為神經發(fā)生(neurogenesis)。神經發(fā)生的研究對于進一步了解部分大腦功能、神經疾病的發(fā)病機理，以及中樞神經系統(tǒng)的損傷修復等都具有重要意義。

NSCs自我更新的調控機制非常復雜。近年研究表明，多條信號通路參與NSCs的增殖、分化過程，主要包括Notch通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)通路、Sonic Hedgehog (Shh)通路、Wnt通路等。本文對上述信號通路的關鍵蛋白及在神經發(fā)生中的調節(jié)作用進行介紹，以期為神經系統(tǒng)疾病治療發(fā)現新的干預靶點。

1　Notch信號通路

1.1組成

經典的Notch信號通路主要由Notch受體、Notch配體、CSL-DNA結合蛋白以及一些蛋白水解酶組成。在哺乳動物中，Notch受體可以分為4個類型，即Notch 1～4，是一個由胞外段、跨膜段和胞內段三部分組成的Ⅰ型膜蛋白[3]。

Notch信號通路中另一重要蛋白分子是細胞表面的Notch配體，即DSL(Delta, Serrate, Lag-2)蛋白家族，包括果蠅體內的Delta和Serrate配體，哺乳動物來源的Jagged配體，以及線蟲體內的Lag-2配體[4]。DSL蛋白也是膜蛋白，表達于Notch受體所在細胞的鄰近細胞上，與Notch受體結合后激活Notch蛋白胞內結構域，進一步調節(jié)其他與細胞增殖分化直接相關的基因的轉錄。

1.2對神經發(fā)生的影響

Notch受體與配體結合、活化后，胞內結構域(Notch intracellular domain, NICD)從膜上解離進入細胞核，并與轉錄因子重組信號結合蛋白JK(recombination signal binding protein-JK,RBP-J)形成復合體。有研究顯示這一復合體可誘導下游阻遏基因，如Hes1和Hes5的轉錄和表達，從而抑制相關轉錄因子Mash1、Math、Ngn1等的表達，阻滯NSCs的神經元樣分化[5]。

Morrison等將NSCs暴露于Notch配體24 h后，給予神經元刺激因子BMP-2誘導4 d，發(fā)現這些細胞仍向膠質細胞方向分化而不向神經元分化[6]，說明Notch基因的活化不僅可以阻止NSCs向神經元方向分化，還能發(fā)出某種信號促使膠質細胞發(fā)生。共培養(yǎng)NSCs和缺糖缺氧誘導損傷的神經元，通過上調Notch配體Dll1及通路下游基因Hes1、Hes5的表達，增加Notch1的活化；若添加Notch通路抑制劑DAPT(γ-分泌酶阻斷劑)處理NSCs，Notch1活化受阻，NSCs分化減少[7]。

有研究發(fā)現，經過電刺激處理后，Notch通路能促進腦缺血再灌注大鼠海馬區(qū)NSCs的增殖[8]。Yoon等在研究小鼠端腦的祖細胞時發(fā)現，在缺乏內源性和外源性的生長因子時，僅有Notch信號通路時就足夠支持NSCs的自我更新[9]。體外培養(yǎng)的NSCs給予Notch通路抑制劑，可使NSCs數量及神經球直徑明顯減少；而過表達Notch1、Hes1和Hes5能夠促進神經前體細胞增殖和自我更新[10-11]。因此，通過調控Notch信號通路可使NSCs增殖和分化維持在穩(wěn)定的平衡狀態(tài)。但要徹底闡明Notch通路對NSCs增殖調控的具體機制仍需進一步研究。

2　BMP信號通路

2.1簡述

BMP受體包括兩類，跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，即Ⅰ型、Ⅱ型受體。兩型受體結構類似，都有相對短的細胞外區(qū)、單一的跨膜區(qū)、含絲氨酸/蘇氨酸激酶的細胞內區(qū)。在絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)的N-末端，Ⅰ型受體有GS區(qū)，是絲氨酸和氨基乙酸特征性的重復，而Ⅱ型受體沒有這一結構。在哺乳動物，已鑒定有7種Ⅰ型受體和5種Ⅱ型受體，Ⅰ型受體分Ⅰa和Ⅰb兩類。沒有Ⅰ型受體時，Ⅱ型受體以較弱的形式和BMP結合；有Ⅰ型受體時，這種結合得到加強。兩種受體與BMP結合具有協(xié)同作用。

2.2對神經發(fā)生的影響

BMP蛋白作為配體與具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅱ型受體(BMPRⅡ和ActRⅡB)結合，并與Ⅰ型受體(ALK3/BMPR ⅠA、ALK6/BMPRⅠB和ALK2/Act RⅠ)結合并使之磷酸化；磷酸化的BMPRⅠ也具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，可結合效應分子Smad1/5/8 (R-Mads)，并使R-Mads C末端磷酸化；磷酸化的R-Mads與Smad4結合并轉運至核內，在其他轉錄因子的協(xié)同作用下，形成轉錄復合物，結合至靶基因的調控區(qū)域，從而調控靶基因的表達，發(fā)揮生物學效應[12]。

有研究表明，BMP信號在大腦皮層神經前體細胞的形成過程中發(fā)揮正性調控作用[13-14]。BMP是神經祖細胞向膠質細胞分化的關鍵因素[15]。在BMPRⅠA和BMPRⅠB基因都敲除的小鼠胚胎中，發(fā)現小腦明顯萎縮，且顆粒細胞數顯著減少；脊髓背側中間神經元D1型前體細胞完全消失，并導致DI1/2型中間神經元無法正常發(fā)育形成[16]。但是上述通過條件性敲除BMPR ⅠA阻斷BMP信號通路后，產生的缺陷表型都是在較遲的神經前體細胞維持階段，而對早期NSCs影響不明顯，這可能是由于在敲除之前BMP信號通路已發(fā)揮一定的作用，產生了一定的代償效果。

利用Nestin的神經特異增強子，在小鼠神經發(fā)生早期調控組成型激活BMPRⅠA的表達，以增強BMP信號通路的激活，能促進NSCs增殖能力，增加新生細胞數[17]。體外原代培養(yǎng)的神經前體細胞對BMP信號還表現出年齡依賴性，與體內各亞細胞種類的分化進程一致[18]，提示在不同時期由不同的BMPRⅠ介導BMP信號通路。

也有研究發(fā)現，作為BMP信號的響應基因，Zic1可通過抑制轉錄基因Math1的表達，抑制神經前細胞的終末分化[19]。

綜上可見，NSCs增殖的維持和后期NSCs的分化是一個嚴謹有序的過程，而BMP信號通路在各個階段都發(fā)揮著重要的調控作用，并且在不同時期、不同部位所起的作用不盡相同，甚至相反。

3　Wnt信號通路

3.1組成

Wnt蛋白是一類從水螅到人類都廣泛存在的分泌性蛋白生長因子，是一個富含半胱氨酸殘基的分泌信號糖蛋白大家族。迄今為止，在人和鼠的基因組織中至少發(fā)現19個Wnt蛋白家族成員(如Wnt1、Wnt2、Wnt3和Wnt3a)。它們在進化上均高度保守，長度為350～380個氨基酸，起始為疏水信號序列，其后連接一個信號肽酶識別位點，不含跨膜結構域，帶有一段由23～24個半胱氨酸的幾乎恒定的信號區(qū)。目前認為，Wnt信號通路主要由以下幾種蛋白構成：細胞外因子Wnt家族分泌蛋白、特異性跨膜受體卷曲蛋白、散亂蛋白、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、結腸腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatouspolyposiscoli, APC)、糖原合成酶激酶3β、Axin或軸蛋白或傳導蛋白(conductin)及T細胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)等。

3.2對神經發(fā)生的影響

在經典的Wnt/β-catenin信號通路中，β-catenin是Wnt信號通路的核心分子，在Wnt信號通路中處于中心位置，其含量和活性狀態(tài)均對該通路有決定性影響。APC以及Axin作為支架，可以將絲氨酸/蘇氨酸激酶、糖原合成酶激酶3β帶到它們的靶點β-catenin附近。β-catenin的氮末端被糖原合成酶激酶3β磷酸化后，進而被泛素介導的蛋白酶體識別并降解[20]。當Wnt/ β-catenin通路激活時，Wnt配體通過與特異性跨膜受體卷曲蛋白受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白5 (LDL-receptor related proteins, LRP5)和LRP6結合，使散亂蛋白磷酸化激活并轉移到細胞膜，阻斷β-catenin被糖原合成酶激酶3β磷酸化，短暫提高胞漿內β-catenin水平；而胞漿內的β-catenin通過積累會轉移至細胞核，在核內與TCF/LEF結合，并與細胞內的其他因子共同作用，解除TCF/LEF的被抑制狀態(tài)，特異地啟動、激活下游靶基因轉錄，對細胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡等過程進行調節(jié)[21]。

已有大量證據顯示Wnt信號通路參與胚胎期、成年期神經前體細胞的增殖、分化以及細胞命運的調控，并且Wnt信號通路對神經系統(tǒng)的發(fā)育，包括皮質模式建立、突觸形成等也至關重要[22]。以海馬成體干細胞的研究為例，研究者利用原位雜交發(fā)現，Wnt3由靠近SGZ的成年海馬星形膠質細胞表達；而成體海馬干細胞能夠表達Wnt受體以及Wnt通路中的信號元件。對成年Wnt/β-catenin信號通路轉基因報告鼠(BAT-GAL)的研究發(fā)現，其SGZ和齒狀顆粒細胞層的Wnt通路被激活，在SGZ中源性多能前體細胞(adult hippocampal progenitors, AHPs)增殖并分化成齒狀顆粒神經元[23]。Hanjun等通過共培養(yǎng)海馬前體細胞和海馬星形膠質細胞，測定表達成熟神經元標記物DCX的AHPs比例，表明Wnt能夠通過海馬星形膠質細胞產生的細胞因子誘導AHPs向神經元分化[24]。

上述研究表明，Wnt信號通路通過星形膠質細胞產生的因子參與到海馬神經發(fā)生過程。Wnt信號途徑作為一條多環(huán)節(jié)、多作用位點的開放通路，是調控細胞生長、增殖、分化的關鍵途徑，在大腦的可塑性中起重要作用。

4　Shh信號通路

4.1組成

Shh信號通路主要由Shh配體、2個跨膜受體Patched (Ptc) 和Smoothed (Smo)組成的受體復合物，以及下游轉錄因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)等所組成[25]。其中Ptc是一種12次跨膜蛋白，而Smo是一種7次跨膜蛋白。在Shh信號通路中，3種鋅指蛋白Gli1、Gli2、Gli3起到第二信使作用，Shh通路以不同的方式調節(jié)這3種Gli蛋白的表達[26]。Gli1為直接轉錄激活因子，于轉錄水平發(fā)生激活調控，因此其表達水平能可靠地反映Shh通路的活性，是Shh通路被激活的有效指標[27]。Gli2蛋白的序列既含有轉錄的激活域又包括轉錄的抑制域。Gli2多數情況下是正調節(jié)因子，有時也能表現為負調節(jié)作用。Gli3為轉錄抑制因子，起負調節(jié)作用。此外，Gli2、G1i3還可能參與其他信號途徑[28]。在胞質內，多種蛋白質可以影響Gli的轉錄活性，包括Cos2 (—種微管相關蛋白)、Fu (fused)和Su (fu)、蛋白激酶A (PKA)、Ren、Sufu、Rab32、bmil、cyclinD等，傳遞Shh信號以修飾該通路的下游轉錄因子Gli蛋白。Sufu為Shh通路中的胞質內抑制因子，可與下游轉錄因子Gli1作用，將其轉運出細胞核，阻斷Gli1作為轉錄因子的作用；Sufu突變則導致Gli1滯留胞核內并持續(xù)產生作用，使Shh通路持續(xù)激活，進而導致髓母細胞瘤發(fā)生[29]。

4.2對神經發(fā)生的影響

Shh信號通路的激活主要與膜受體Ptc與Smo相互作用有關。在Shh不存在的狀態(tài)下，Ptc與Smo構成復合體，Smo活性被Ptc所抑制，下游的信號轉導處于抑制狀態(tài)；若Shh與受體Ptc結合，改變了Ptc的空間構象，使Ptc對Smo的抑制作用被解除，Smo進一步激活Gli，最終導致下游Gli修飾為轉錄激活因子，從而發(fā)揮該信號傳導通路的效應。正常Ptc的功能是抑制通路中Smo的活性，當Ptc的抑制功能減弱時，Smo及下游因子的活性將得到強化，而顯示出Shh信號通路過度活化的表現。

2010年，Bragina等的研究顯示，在成年小鼠SVZ分離培養(yǎng)的NSCs可表達Shh、Ptc、Gli1；當加入外源性重組Shh (Shh-N)時，Brdu陽性細胞數顯著增加，同時TuJ1 (β-微管蛋白Ⅲ，神經元分化標記物)陽性細胞數也對Shh-N呈現劑量依賴性的增加[30]。在新生大鼠海馬和皮質分離培養(yǎng)的細胞中加入Smo激動劑，Gli1 mRNA表達劑量依賴性增高；Brdu陽性細胞數明顯增加，但與Smo激動劑劑量呈現鐘形關系；成年大鼠側腦室注射Smo激動劑，海馬區(qū)Brdu陽性細胞數明顯增加[31]。小鼠敲除神經前體細胞的Smo受體，導致海馬齒狀回變小，新生神經元數目及范圍減少，神經再生能力減弱[32]。

另外，成熟小鼠的海馬區(qū)及體外培養(yǎng)的成熟海馬區(qū)神經祖細胞(Neural progenitor cells, NPCs)均高表達Ptc，給予Shh能劑量依賴性地促進體外培養(yǎng)的NPCs增殖。以腺病毒為載體將外源性Shh注射到小鼠海馬區(qū)，海馬區(qū)NPCs增殖明顯增加，而加入Shh信號阻斷劑環(huán)王巴明后，海馬區(qū)NPCs增殖明顯降低[33]。

最近研究認為，Gli1是誘導海馬區(qū)Shh信號通路激活Gli家族的唯一轉錄因子，對NSCs自我更新過程是必須的[34]。

體內和體外實驗的基因表達分析表明，Shh信號通路參與出生后及成年生發(fā)區(qū)NSCs潛能細胞量的調節(jié)，對早期神經先驅細胞的分化及對新生神經元的產生發(fā)揮著關鍵作用。

5　Eph/ephrin信號通路

5.1組成

Eph受體家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族，Eph受體與其配體ephrin具有高度的親和力。迄今已知哺乳動物體內被確定有9種EphA和5種EphB受體：EphA (EphA1～EphA8和A10)和配體ephrinA (ephrinA1～A5)；EphB (EphB1～B4和EphB6)和配體ephrinB (ephrinB1～B3)。Eph受體包括細胞外配體結合域，跨膜結構域和膜內結構域。其中膜內結構域由酪氨酸激酶結構域、SAM (sterile alpha motif)結構域和PDZ結合結構域組成。ephrinB類配體蛋白的結構也分為3個部分，只不過膜內結構域沒有酪氨酸激酶結構域，只有酪氨酸磷酸化位點；沒有SAM結構域，只有PDZ結合結構域。但是也存在一些特殊情況，如EphA4能結合所有的ephrinA及ephrinB配體，EphB2能和ephrinA5結合，而EphB4只能結合ephrinB2。

5.2對神經發(fā)生的影響

有研究表明，外源性融合EphB片段能促進SVZ細胞增殖、膠質細胞增多[35]。十多年來，越來越多的研究表明Eph受體及ephrin可調節(jié)中樞神經系統(tǒng)干細胞和前體細胞增殖[36-38]。Michael等的研究表明，EphB1/ephrinB3可以調節(jié)海馬區(qū)神經元前體細胞的增殖，EphB1-/-小鼠1型和2a型NSCs細胞數量減少，ephrinB3-/-小鼠DCX陽性細胞數增加[39]；而ephrinB3/ EphB1反向信號通路可終止紋狀體神經元的遷移，使其保持在特定的區(qū)域[40]。Conover等研究表明，向側腦室注射EphB2-Fc 或ephrinB2，膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)陽性細胞數增加，成神經細胞增殖與遷移也受到影響；在培養(yǎng)的SVZ細胞中加入EphB2-Fc，也可以顯著增加BrdU陽性，β-tubulinⅢ陽性以及GFAP陽性細胞數，表明EphB2-Fc可促進SVZ神經細胞增殖，且EphB2可以通過下調Notch1和Zic1兩個與神經發(fā)生和神經元分化有關的基因，指導SVZ神經祖細胞分化[41]。

EphB3信號通路能通過P53抑制NSCs增殖；腦外損傷后SVZ區(qū)EphB3短暫性減少，使內源性成年動物NSCs擴增和存活[42]。另有研究表明，ephrinB3-/-小鼠側腦室細胞分裂明顯增加，細胞周期調節(jié)相關蛋白的表達也有所改變；向ephrinB3-/-鼠注射可溶ephrinB3-Fc分子，可以使細胞增殖到正常鼠水平[43]。Theus等研究發(fā)現，在成年神經發(fā)生過程中，ephrinB3可以阻止EphB3介導的細胞凋亡，在大鼠側腦室注入ephrinB3-Fc，可減少細胞凋亡[44]。因此ephrinB3-EphB3在調節(jié)成年動物SVZ細胞增殖和分化中也起著重要的作用。

近年來有文獻報道，ephrinB2可通過EphB4調節(jié)成年海馬的神經發(fā)生，指導神經元分化，沉默ephrinB2基因可顯著降低Brdu陽性和DCX陽性細胞數[45]。

因Eph受體家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族，Eph受體與其配體ephrin具有高度的親和力，相互作用能誘發(fā)雙向信號傳導過程，調節(jié)不同生理活動。Eph/ephrin酪氨酸激酶家族在胚胎發(fā)育的軸突導向、細胞遷移和細胞附著中起著關鍵作用，對神經系統(tǒng)發(fā)育和心血管系統(tǒng)發(fā)育也有重要作用；Ephrin-Bs參與突觸形成及可塑性，并對成年NSCs的增殖分化進行調節(jié)，因此Eph/ephrin將是今后研究的熱點，在腦卒中、腦外傷以及神經系統(tǒng)腫瘤等疾病治療中有潛在的應用價值。

6　小結

NSCs增殖與分化受復雜且相互聯系的生物分子網絡系統(tǒng)調控，各信號通路間又彼此交叉，互相影響。研究顯示，Notch信號通路的激活會通過降低β-catenin積累而抑制Wnt通路[46]；而在正常的大腦皮質中，Notch和Shh信號通路也存在串話關系，衰減的Notch信號可通過重建對稱性增殖和神經性分化間的平衡來抵制Ptc缺失，進而促進神經發(fā)生[47]。Wnt信號通路部分介導BMP信號通路維持神經前體細胞增殖的作用[48]，如通過激活BMPRⅠA可以促進Wnt1基因的表達。EphrinB2可以通過激活Wnt的關鍵蛋白分子β-catenin而指導NSCs分化[46]。Eph/ephrin信號通路可能作為一條多環(huán)節(jié)、多作用位點的雙向通路，在NSCs的增殖、遷移中起著重要作用，其調控機制目前不清楚。

深入探討Eph/ephrin信號通路如何通過受體-配體間相互作用調控NSCs的增殖和遷移，以及在機體病理生理過程中的作用將是今后研究的熱點，且具有重大的臨床價值。

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·綜述·

作者單位：1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院實驗動物室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.河北北方學院，河北張家口市075000；3.北京市腦重大疾病研究院，北京市100069。作者簡介：魏仁平(1988- )，女，漢族，山東德州市人，碩士研究生，主要研究方向：神經藥理。通訊作者：王文，男，博士，博士研究生導師，研究方向：神經藥理、中藥藥理。E-mail: lzwwang@163.com。

Progress in Signaling Pathways Involved in Brain Neurogenesis (review)

WEI Ren-ping1,2, SUN Fang-ling1, LIU Ting-ting1, WANG Wen1,3
1. Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Hebei North University, Zhangjiakou, Hebei 075000, China; 3. Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100069, China

Abstract:Proliferation and differentiation of neural stem cells is regulated by autologous or external, adjacent or remote cell signaling pathways. This paper reviewed the studies about the Notch, BMP, Wnt, Shh signaling pathways related to brain neurogenesis.

Key words:neurogenesis; neural stem cells; signaling pathway; Notch; bone morphogenetic protein; Wnt; Shh; review

(收稿日期：2015-07-20修回日期：2015-09-06)

基金項目：1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2012ZX09102201-106)；2.國家自然科學基金項目(No.81373994；No.81173575)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.09.011

[中圖分類號]R742

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)09-1037-05