段利平高 建杜凱音

（1 解放軍281醫(yī)院，河北 秦皇島 066100；2 海軍總醫(yī)院，北京 100037）

抗焦慮抑郁藥物致帕金森綜合征的循證分析

段利平1高 建1杜凱音2

（1 解放軍281醫(yī)院，河北 秦皇島 066100；2 海軍總醫(yī)院，北京 100037）

目的 探討帕金森綜合征與已使用抗焦慮抑郁藥物的關(guān)系，并就其發(fā)病臨床特點(diǎn)、處置辦法、撤藥反應(yīng)、恢復(fù)時(shí)間及預(yù)后做一探討。方法 通過1例帕金森綜合征患者用藥分析，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，尋找藥物致帕金森綜合征的證據(jù)。結(jié)果 帕金森綜合征與抗焦慮抑郁藥物的不良反應(yīng)相關(guān)，對(duì)于老年女性應(yīng)用可引起藥源性帕金森綜合征的藥物時(shí)要慎重。結(jié)論 對(duì)藥源性帕金森綜合征的早期識(shí)別有助于提高治療的及時(shí)有效性。

循證分析；抗焦慮抑郁藥物；帕金森綜合征

帕金森征包括原因不明的帕金森?。ㄔl(fā)性或特發(fā)性帕金森綜合征）以及各種原因（腦血管病、腦外傷、顱內(nèi)炎癥、腦腫瘤或是由毒物、藥物等）造成的繼發(fā)性帕金森綜合征。藥源性帕金森綜合征定義為藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)直綜合征［1］，屬于繼發(fā)性帕金森綜合征的一種，是常見的醫(yī)源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病原因之一，在臨床中與帕金森病及帕金森疊加綜合征早期的診斷極易混淆。不僅全科醫(yī)師，神經(jīng)精神科醫(yī)師也容易忽視藥源性帕金森綜合征的存在。近年隨著新藥的不斷開發(fā)，發(fā)病率逐漸上升，本文就一例帕金森綜合征與服用藥物的關(guān)系進(jìn)行分析，并就其發(fā)病臨床特點(diǎn)、處置辦法、撤藥反應(yīng)、恢復(fù)時(shí)間及預(yù)后做一探討。

1　基本資料

1.1病例資料：患者女性，71歲，因“活動(dòng)困難，小碎步，四肢輕微震顫，伴便秘半月余”，于2012年2月8日門診就診。半月前患者感翻身困難，走路前沖，開始時(shí)未注意，但癥狀逐漸加重，腰背及髖關(guān)節(jié)疼痛，貼紅藥貼膏未見好轉(zhuǎn)。精細(xì)動(dòng)作較差，穿衣、刷牙、包餃子等日?；顒?dòng)均感困難。四肢輕微震顫靜止時(shí)略明顯。原大便每日一次，現(xiàn)4～5 d一次。查體：行走小碎步，右側(cè)肢體肌張力5級(jí)，左側(cè)肢體肌張力5-級(jí)；四肢肌張力明顯增高，齒輪樣增高；雙側(cè)痛溫覺、音叉震動(dòng)覺對(duì)稱存在；四肢腱反射活躍；雙側(cè)腹壁反射正常、對(duì)稱；雙側(cè)Hofffman征陰性，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性。頸部無抵抗，Kernig征陰性，Brudzinski征陰性；皮膚劃痕試驗(yàn)陰性。臥立位血壓試驗(yàn)陰性。否認(rèn)帕金森病家族史。

服藥情況：患者曾因頭暈，自覺周圍物體晃動(dòng)，頭皮發(fā)麻，先后給予金納多及手法復(fù)位治療效果不佳，而于2011年12月13日住院治療。當(dāng)時(shí)查體：右側(cè)肢體肌張力5級(jí)；左側(cè)肢體肌張力5-級(jí)，四肢肌張力正常。四肢無震顫，四肢無不自主運(yùn)動(dòng)；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)正常，閉目難立征陰性；四肢腱反射正常、對(duì)稱；雙側(cè)Hofffman征、雙側(cè)Babinski征陰性；括約肌功能正常。頭顱核磁：少許慢性缺血灶。頭顱MRA未見明確病變征象。前庭功能檢查：不除外中樞性病變，左向優(yōu)勢(shì)偏向、植物神經(jīng)反應(yīng)較敏感。焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）問卷提示輕度焦慮。考慮存在椎-基底動(dòng)脈供血不足、焦慮癥。予天麻素靜滴，并于2011年12月14日開始予氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）1片/天，口服。其后因頭暈改善于2011年12月21日出院。出院后停用天麻素繼續(xù)服用黛力新。

結(jié)合患者癥狀、體征和服藥史，初步擬診藥源性帕金森綜合征。2月8日起停用黛力新，予多巴絲肼片62.5 mg，tid，治療4 d后四肢肌張力漸降低，翻身困難、腰背及髖關(guān)節(jié)疼痛、四肢震顫明顯減輕，大便正常。其后多巴絲肼漸減量，至2012年2月18日停多巴絲肼，肌張力基本恢復(fù)正常，1個(gè)月后癥狀完全恢復(fù)正常。

1.2最后診斷：藥源性帕金森綜合征。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有2個(gè)以上帕金森征的主要癥狀；②服用該藥物前沒有帕金森病癥狀；③停藥后癥狀消失或顯著改善；④沒有更好的原因解釋帕金森氏［2］。

該病例存在強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫以及姿勢(shì)步態(tài)異常等癥狀，四肢肌張力齒輪樣增高。2012年未服黛力新前無以上癥狀，停藥4 d后明顯緩解。無外傷、中毒、感染及家族史，其余各項(xiàng)檢查均未見明顯異常。

2　討 論

在老年人中，藥源性帕金森綜合征被認(rèn)為是繼特發(fā)性帕金森綜合征后引起帕金森征的第二大原因［3］。在西班牙阿羅薩島的一項(xiàng)調(diào)查中，帕金森病占帕金森征36.6%，藥源性帕金森綜合征占31.7%，血管性帕金森綜合征占17.1%。臨床中早期及時(shí)識(shí)別藥源性帕金森綜合征對(duì)患者的預(yù)后有積極影響。

2.1發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物：藥源性帕金森綜合征一般是由大腦中阻滯多巴胺D2受體的親脂性藥物引起，另外耗竭突觸前多巴胺，假遞質(zhì)，線粒體呼吸鏈功能障礙，γ-氨基丁酸能系統(tǒng)或擬膽堿能作用過度活動(dòng)也是可能的發(fā)病機(jī)制［4］。幾個(gè)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究表明，達(dá)到60%～70%的多巴胺受體被阻滯，抗精神病藥物的藥效就出現(xiàn)，而＞75%多巴胺受體被阻斷時(shí)抗精神病藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征就會(huì)出現(xiàn)［5］。

法國(guó)在一個(gè)290萬居民的地區(qū)，回顧了長(zhǎng)達(dá)17年間上報(bào)的藥源性帕金森綜合征的情況。藥物中大多是中樞多巴胺受體拮抗劑（49%），其他還有抗抑郁藥（8%）、鈣離子通道拮抗劑（5%）、外周多巴胺受體拮抗劑（5%）和H1受體拮抗劑（5%）。鋰，丙戊酸，乙胺碘呋酮和曲美他嗪等也有報(bào)道［6］。也有研究發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪和桂利嗪是其中最常見的引起藥源性帕金森綜合征的原因，在過去的幾十年里許多國(guó)家用這些藥物［7］。隨著醫(yī)師對(duì)這些藥物的不良反應(yīng)了解的深入，最近幾年這兩種藥物引發(fā)藥源性帕金森綜合征的比例有所下降。

氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg。氟哌噻噸屬噻噸類（硫蒽類）抗精神病藥，美利曲辛屬新型三環(huán)類抗抑郁藥。小劑量氟哌噻噸（0.5～3 mg）具有抗抑郁和抗焦慮作用，美利曲辛具有抗抑郁作用。氟哌噻噸對(duì)突觸后膜多巴胺D1受體和突觸前膜多巴胺D2受體具有很強(qiáng)的親和力。氟哌噻噸根據(jù)不同劑量具有不同的藥理作用。大劑量氟哌噻噸主要拮抗突觸后膜的多巴胺受體，降低多巴胺能活性；小劑量氟哌噻噸的作用卻與之不同，它主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體（D2受體），促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙多巴胺的含量增加；美利曲辛則作用于突觸前膜，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，提高突觸間隙5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量［8］70。氟哌噻噸可削弱美利曲辛的抗膽堿能不良反應(yīng)，而美利曲辛可對(duì)抗大劑量氟哌噻噸可能產(chǎn)生的錐體外系癥狀。產(chǎn)品說明書中介紹藥物過量時(shí)，美利曲辛的膽堿能癥狀較突出，而氟哌噻噸所致的錐體外系不良反應(yīng)則罕見。該患者在常規(guī)劑量下發(fā)病，且以錐體外系反應(yīng)為主。藥代動(dòng)力學(xué)表明，氟哌噻噸和美利曲辛合用并不影響其單獨(dú)的藥動(dòng)學(xué)特性。氟哌噻噸或美利曲辛均可在大約4 h達(dá)到血漿高峰濃度。氟哌噻噸的生物半衰期約為35 h，而美利曲辛約為19 h。除個(gè)體易感因素外，氟哌噻噸的生物半衰期比美利曲辛長(zhǎng)是否有利于錐體外系反應(yīng)的發(fā)生有待進(jìn)一步探討、研究。

2.2臨床特點(diǎn)：有報(bào)道，藥源性帕金森綜合征多在給藥的4～6個(gè)月出現(xiàn)癥狀，但可短至數(shù)天，長(zhǎng)至1年以上出現(xiàn)，個(gè)體差異較大；一旦出現(xiàn)癥狀，與帕金森病相比，病情進(jìn)展較快，常以周、月為單位加重。癥狀中運(yùn)動(dòng)徐緩及肌強(qiáng)直明顯，靜止性震顫少；但抗抑郁藥物及抗心律失常藥物引起的病例多以靜止性震顫為主要表現(xiàn)?？傊?，藥源性帕金森綜合征與帕金森病相比有如下特點(diǎn)：急性或亞急性起病，發(fā)病多在老年女性，癥狀通常對(duì)稱，撤藥后癥狀通常可逆，凍結(jié)少見，PET/SPECT成像：突觸前膜受體吸收正常，多巴胺受體吸收減少［9］。

該患者發(fā)病距服藥時(shí)間差不多1個(gè)月，這除個(gè)體差異外與藥物種類是否相關(guān)有待研究。該患為老年女性，起病較快，發(fā)病癥狀對(duì)稱，具備帕金森病的特點(diǎn)，這些特點(diǎn)與報(bào)道相符。本病例靜止性震顫存在但不明顯。

2.3撤藥后恢復(fù)時(shí)間：有報(bào)道藥源性帕金森綜合征多在停藥后3～10周癥狀改善或消失，部分病例需更長(zhǎng)時(shí)間（1年以上）癥狀改善。然而，有的研究表明，高達(dá)20%的患者停藥后癥狀持續(xù)發(fā)展。在臨床還觀察到一些患者最初癥狀可能恢復(fù)了，但幾個(gè)月后出現(xiàn)了特發(fā)性帕金森綜合征。在某些情況下，致病藥物有不可逆的潛在毒性，且停藥后仍然存在。比如，多巴胺受體拮抗劑加快了多巴胺神經(jīng)元的代謝及兒茶酚胺的合成和代謝。此外，一些多巴胺受體拮抗劑，如氟哌啶醇，通過抑制線粒體的功能而對(duì)神經(jīng)元有直接毒性作用，并能促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺細(xì)胞死亡［10］。其他藥物，包括非典型抗精神病藥物，通過對(duì)多巴胺神經(jīng)元抑制和毒性作用發(fā)揮機(jī)制。這表明引發(fā)藥源性帕金森綜合征有一個(gè)更復(fù)雜的作用機(jī)制。該患者撤藥后4 d癥狀明顯改善，但黛力新是否有不可逆的潛在毒性，在接下來幾年是否會(huì)出現(xiàn)特發(fā)性帕金森綜合征有待時(shí)間的檢驗(yàn)和進(jìn)一步研究。

2.4藥源性帕金森綜合征的治療：最好的治療方法是停止相關(guān)藥物。左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑被報(bào)道不能改善其臨床癥狀，尤其在抗精神病藥引起的藥源性帕金森綜合征中，可使?jié)撛诘木窦膊〖又兀?1］，應(yīng)慎重使用。然而，在存在漸進(jìn)的退行性帕金森征（功能神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估）基礎(chǔ)上發(fā)生的藥源性帕金森綜合征，旋多巴治療可能有效。消耗突觸前多巴胺的藥物，如丁苯那嗪也可能適合左旋多巴治療［10］。本例患者雖然應(yīng)用了多巴絲肼，但是否其起到了相應(yīng)的作用有待商榷。

金剛烷胺不僅能增加突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢儲(chǔ)存的多巴胺釋放，而且能作用于突觸后多巴胺受體，還具有抗膽堿的作用，不影響認(rèn)知和記憶，可以考慮?？鼓憠A能藥物有譫妄，失憶的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)老年人要謹(jǐn)慎。

3　結(jié) 語

由于人口老齡化的日益普及和老年人接受多種藥物治療的情況時(shí)有發(fā)生，將來藥源性帕金森綜合征是非常嚴(yán)重的健康問題。在一個(gè)老年人診所進(jìn)行的一項(xiàng)研究中［12］，95例新發(fā)的帕金森征中51%與藥物相關(guān)，第一次就診時(shí)25%的藥源性帕金森綜合征患者已不能走路，45%的患者需要入院治療。藥源性帕金森綜合征給家庭社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。藥源性帕金森綜合征發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多個(gè)系統(tǒng)，部分可經(jīng)停藥而痊愈，有些卻能造成不可逆的損害。對(duì)于恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)（1年以上）的患者需要長(zhǎng)期跟蹤才能最終確診。及時(shí)有效的治療取決于對(duì)疾病的早期診斷，對(duì)于氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）椎體外系不良反應(yīng)的報(bào)道不多，故在此對(duì)其臨床特點(diǎn)、處置辦法、撤藥反應(yīng)、恢復(fù)時(shí)間及預(yù)后做一分析，以便在今后診療過程中對(duì)藥源性帕金森綜合征的判斷有所幫助。同時(shí)也提醒我們對(duì)于老年女性，用可引起藥源性帕金森綜合征的藥物時(shí)要慎重。更期待對(duì)于其發(fā)病機(jī)制能做更多的研究。

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