中藥三七對缺血／再灌注損傷的保護作用及應用前景

李 光，邢小燕，張美雙，石金金，鄧雪紅，孫桂波，孫曉波

（1．中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所，北京 100093；2．中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中藥三七對缺血／再灌注損傷的保護作用及應用前景

李 光1，2，邢小燕1，張美雙1，石金金1，鄧雪紅1，孫桂波1，孫曉波1

（1．中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所，北京 100093；2．中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中國圖書分類號：R-05；R282.71；R284.1；R542.205.31

摘要：心肌缺血／再灌注損傷是缺血心肌獲得最佳療效的主要障礙，目前臨床中還無有效藥物進行預防和治療。三七是傳統(tǒng)的化瘀止痛藥物，臨床中常用于治療心絞痛、冠心病等，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)三七及其提取物能夠調(diào)控多種信號通路，對心肌缺血／再灌注損傷產(chǎn)生保護作用，具有較廣闊的應用前景。該文綜述了近年來三七及其活性成分對心肌缺血／再灌注損傷的治療作用及作用機制，以期為后期藥物開發(fā)提供參考。

關鍵詞：三七；三七總皂苷；心肌缺血／再灌注損傷；鈣超載；細胞凋亡；炎癥反應；血管內(nèi)皮因子；雌激素受體

網(wǎng)絡出版時間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．006．html

冠心病是導致人類死亡的主要病因之一，據(jù)WHO最新報道2012年世界死于該疾病的患者高達1750萬人，其中80%的患者來自發(fā)展中國家和不發(fā)達國家，預計到2030年，世界死于冠心病患者將達到2330萬人［1］。多數(shù)情況下心肌缺血后通過再灌注治療后可使心臟功能得到恢復，損傷的結構得到修復。但有時候缺血后再灌注，不僅不能使組織器官功能恢復，反而會出現(xiàn)心肌能量代謝障礙、超微結構的變化和血管無復流等現(xiàn)象，加重功能障礙和結構損傷，這種現(xiàn)象稱為心肌缺血／再灌注損傷（myocardial ischemia／reperfusion injury，MIRI）。

當缺血心肌獲得再灌注治療后，數(shù)分鐘內(nèi)可爆發(fā)性產(chǎn)生大量氧自由基，過量氧自由基促使不飽和脂肪酸過氧化，產(chǎn)生丙二醛（MDA）等過氧化產(chǎn)物，破壞各類細胞器膜及亞細胞器膜結構，造成細胞結構及功能代謝障礙，還會產(chǎn)生血栓素、前列腺素等多種生物活性物質(zhì)，誘導血漿中產(chǎn)生中性粒細胞趨化物，促使微血栓形成，加重再灌注后心肌損傷，最終激活凋亡受體介導心肌細胞凋亡［2］，形成MIRI。MIRI已成為缺血心肌獲得最佳療效的主要障礙，預防或減輕再灌注損傷已成為越來越多的研究者關注的熱點。雖然很多學者針對MIRI的病理過程開發(fā)靶點藥物，但這些藥物副作用較大，基本局限于基礎研究階段［3］。與西藥相對比，中醫(yī)臨床中長期使用的活血化瘀、芳香溫通類中藥對緩解心血管疾病癥狀效果明顯，已逐漸成為該類疾病靶點藥物開發(fā)的新趨勢。

三七為五加科人參屬植物Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen的地下根，又名田七、滇三七、參三七、血參、田三七等，明代著名藥學家李時珍稱其為“金不換”，并在《本草綱目》中記載：三七味甘、微苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，具有化瘀止血、活血定痛之效。三七藥材中主要成分為三七皂苷（to-tal saponins of Pnanxnotoginseng，PNS），其苷元類型可分為20 （S）－原人參二醇型皂苷和20（S）－原人參三醇型皂苷，主要包括人參皂苷Rb1（約30%）、人參皂苷Rg1（約20%）、三七皂苷R1（約5%）、人參皂苷Re（約2.5%）等［4］。隨著輔助醫(yī)學及替代醫(yī)學在世界臨床上的廣泛應用，天然藥物及其提取物對心血管疾病的治療優(yōu)勢越來越被認可，三七作為MIRI有效的防治藥物也逐漸受到美國、日本、韓國等多地研究者的關注［5］。本文將重點針對三七及其活性成分對心臟功能的保護作用，特別是對MIRI防治作用進行綜述，以期為后期三七深入開發(fā)研究提供理論依據(jù)。

1　三七及其活性成分對心臟功能保護作用

1．1三七及其活性成分對細胞凋亡的影響 MIRI最終的病理過程是心肌細胞死亡，包括細胞凋亡及細胞壞死，心肌細胞凋亡是MIRI產(chǎn)生最主要的影響因素。Chen等［6］通過體內(nèi)外模型試驗以及PI3K拮抗劑LY294002證實了三七總皂苷可通過作用于PI3K／AKt通路抑制心肌細胞凋亡，還可以直接上調(diào)Bax、p53、caspase-3等基因表達，下調(diào)Bcl-2的表達參與調(diào)控。Meng等［7］證實了三七皂苷R1通過MEK1／2-ERK1／2通路，調(diào)控P90RSK及Nrf2蛋白活性可抑制SH-SY5Y細胞凋亡。Ye等［8］研究發(fā)現(xiàn)三七中人參皂苷Rd在體外模型中能夠明顯抑制細胞線粒體中過氧化氫產(chǎn)生，減少氧化應激損傷，降低線粒體膜電位，并可以抑制線粒體釋放細胞色素C及凋亡誘導因子，通過線粒體途徑抑制細胞凋亡。

1．2三七及其活性成分對炎癥因子的影響 再灌注損傷發(fā)生的初期，產(chǎn)生大量炎癥因子聚集造成內(nèi)皮功能障礙，最終

加重心肌損傷，通過減少炎癥因子釋放，可有效抑制心肌細胞壞死或凋亡［9］。三七中的三七皂苷R1能夠通過影響雌激素受體作用，調(diào)控PI3K通路參與炎癥反應抑制心肌細胞凋亡［10］。Zhang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1還可通過ERK／PKB通路，抑制TNF-α介導的纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）過表達參與炎癥反應，人參皂苷Rb1同樣可以通過調(diào)控TNF-α介導通路發(fā)揮抗炎作用，除此之外，人參皂苷Rh1以及人參皂苷Rg1均可參與抑制炎癥反應［12］。

1．3三七及其活性成分對鈣離子通道的影響 鈣超載是引起MIRI的最主要的原因之一［13］，通過調(diào)控鈣離子通路可有效減輕心肌損傷。朱智勇等［14］通過全細胞膜片鉗技術證實了三七總皂苷能阻滯慢性低氧引起的鈣內(nèi)流增高，其機制可能是通過抑制腎上腺受體α介導的鈣離子通路造成的。三七中人參皂苷Rb1能夠抑制心肌細胞與電壓依賴性及β受體相關聯(lián)的鈣通道開放引起的胞質(zhì)Ca2＋升高［15］。但人參皂苷Rd并不能調(diào)控電壓依賴型通道［16］，而是通過抑制鈣離子濃度依賴型通道和受體依賴型通道調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子濃度［17］，人參皂苷Re則通過影響K＋-L型Ca2＋離子通道交換速率，調(diào)控NO通路，參與各種生命活動［18］。這些皂苷元結構骨架不同，對鈣離子通道影響機制不同可能與苷元結構有關。

1．4三七及其活性成分對血管內(nèi)皮細胞的影響 心肌缺血發(fā)生后可通過生長因子或藥物治療等刺激心肌缺血區(qū)小血管生長和側(cè)支循環(huán)形成，實現(xiàn)心肌缺血區(qū)的自我搭橋，進而恢復血供，因此促進血管生長也是恢復心臟功能的重要手段。Hong等［19］證實了PNS通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及KDR／flk-1的表達，調(diào)控PI3K-AKt-eNOS通路促進血管生成，人參皂苷Rg1可增加心肌組織VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表達促進血管生成［20］，三七皂苷R1可促進斑馬魚模型中血管生成［21］，三七皂苷Ft1可通過HIF-1α介導的VEGF表達，通過PI3K／AKT及Raf／MEK／ERK通路促進血管生成［22］。但三七皂苷也能通過降低VEGF及NOX4的表達，抑制血管生成［23］，這可能與三七皂苷具有雌激素樣作用，可進行雙向調(diào)節(jié)有關［10，24］。

除此之外，三七皂苷還能刺激MAPK通路中MEK-1、MEK-2、ERK-1、ERK-2、AKT-1、AKT-2、PI-3K多種蛋白激酶的磷酸化表達，改善造血功能［25］，抑制NADPH氧化激酶活性［26］，這些都與心臟功能保護機制相關。

2　三七及其活性成分對MIRI的防治作用

2．1含三七藥材的復方對MIRI的防治作用 銀丹心腦通是由銀杏、丹參、燈盞細辛、三七、山楂、絞股藍、大蒜、天然冰片精制而成的天然苗藥制劑，王萬丹等［27］研究發(fā)現(xiàn)，通過建立體外離體心臟缺血／再灌注模型后，測定心肌勻漿中SOD活力，MDA、LDH、CK-MB和心肌鈣蛋白I（cTnI）釋放量，銀丹心腦通及主要成分配伍后均對MIRI具有一定的治療作用，其作用機制可能是與抗氧化相關。

復方丹參片由丹參、三七、冰片組成，臨床中主要治療血瘀性冠心病，研究發(fā)現(xiàn)［28］，復方丹參片能夠明顯減少心肌梗死面積及心肌細胞凋亡，減少caspase-3的蛋白表達及心肌組織中MDA水平，增加血清中CK、LDH、cTnI含量及p-Akt、p-eNOS、Bcl-2蛋白表達以及組織中SOD和NO的水平，從而減輕MIRI，其機制可能與抑制NADPH氧化酶有關［29］。潘從澤等［30］研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參片與穿山龍薯蕷總皂苷配伍后能明顯降低缺血后再灌注心肌梗死面積，且效果優(yōu)于復方及各單味藥提取物，其作用機制可能與增加心肌抗氧化活性有關。Han等［31］通過組合不同劑量的三七、紅花提取物，發(fā)現(xiàn)三七提取物50 mg·kg－1、紅花提取物200 mg·kg－1配伍后能夠明顯促進缺血心臟功能恢復。除此之外，冰七滴丸等成藥對MIRI也有一定的治療作用［32］

2．2三七藥材對MIRI的防治作用及機制 周鑠等［33］發(fā)現(xiàn)，通過三七預處理后，能夠明顯降低MIRI模型大鼠心肌酶CK-MB和LDH含量，減少心肌梗死面積，同時提高PKC-α蛋白表達，發(fā)揮保護作用。朱曉奕等［34］發(fā)現(xiàn)三七超細粉體與三七顆粒相比小，能夠明顯降低家兔室性心律失常發(fā)生率，降低心肌缺血／再灌注兔血漿中CK、LDH、MDA值，增加SOD活性，對MIRI具有較好的保護作用。

2．3三七總皂苷對MIRI的防治作用 三七總皂苷中含有多種皂苷類成分，通過成分間的協(xié)同作用，能夠明顯降低氧化應激，減少炎癥反應。任小宇等［35］研究發(fā)現(xiàn)，三七莖葉皂苷不同劑量組可明顯改善缺血／再灌注所致大鼠的心功能損傷，減少灌流液中LDH、CK釋放和組織中MDA的產(chǎn)生，增加SOD、GSH-Px的活性。三七莖葉皂苷對心肌缺血／再灌注損傷具有保護作用，其機制可能與改善心肌舒縮功能，清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化反應等有關。三七總皂苷預處理后，MDA及TNF-α明顯低于缺血／再灌注組，血清中SOD含量高于缺血／再灌注組，這可能與減少氧化損傷和降低炎癥因子釋放有關。不同劑量三七總皂苷及人參皂苷Rb1預處理后，三七總皂苷及Rb1與模型組相比，能夠明顯降低血清中MDA釋放，保護活性，且三七總皂苷活性要優(yōu)于Rb1，這可能與三七皂苷中多種成分的協(xié)同作用有關。唐旭東等［36］研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能抑制NF-κB的活化及中性粒細胞浸潤，與心肌缺血／再灌注后比較差異有顯著性。三七總皂苷能抑制中性粒細胞內(nèi)NF-κB的活化，減少ICAM-1表達及中性粒細胞浸潤而起到心肌保護的作用，測定血清中血清肌酸磷酸激酶-MB（CK-MB）以及TNF-α含量均低于模型組，說明三七總皂苷作用機制也與炎癥因子相關。馬慧娟等［37］利用Langndorff灌注技術，在離體大鼠心臟觀察不同劑量三七總皂苷對缺血／再灌注后心功能的影響，推測三七總皂苷對MIRI的保護作用則是與KATP尤其是線粒體KATP開放以及抑制MPTP開放有關。Chen等［38］利用H9c2細胞建立MIRI模型，并發(fā)現(xiàn)總皂苷通過PI3K／Akt通路發(fā)揮抗MIRI作用。三七總皂苷防治MIRI機制主要與氧化應激、炎癥反應以及線粒體介導的細胞凋亡相關。

2．4三七藥材中單體對MIRI的防治作用 三七藥材中多種單體均對MIRI具有很好的防治作用，其作用機制主要是與減少氧化應激相關。但漢雄等［39］研究發(fā)現(xiàn)，預防性靜注

人參皂苷Rb1后可明顯降低再灌注心律失常發(fā)生率、心肌組織中MDA含量和血清中LDH的水平；明顯改善再灌注后動脈血壓，提高心肌組織中SOD水平并降低ATPase活性。

鄧海英等［40］研究發(fā)現(xiàn)，通過給予三七皂苷R1后，與模型組比較，三七皂苷R1可降低心電圖ST段抬高值，有效減少血漿心肌酶的水平，明顯減少大鼠心肌缺血面積，并改善心肌缺血病理性損傷，同時上調(diào)心臟組織中Bcl-2蛋白表達，下調(diào)Bax蛋白的水平，說明三七皂苷R1對心肌缺血大鼠具有保護作用，其機制可能與減少心肌酶釋放以及抑制心肌細胞凋亡有關。

Scott等［41］研究發(fā)現(xiàn)，三七中人參皂苷Rb1及Re能夠通過作用于心臟中NOS途徑增強心臟收縮功能，這將有利于缺血心臟的功能恢復。Bai等［18］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re能夠明顯抑制鈣超載，縮短動作電位持續(xù)時間，從而減輕MIRI，作用機制可能與激活NO依賴性K＋通道和L-型Ca2＋通道有關。人參皂苷Rb1能夠清除DPPH自由基且激活JNK蛋白表達，減輕氧化應激損傷，從而對心臟起到保護作用［42］，但也有相反的報道［43］。

3　應用前景

綜上所述，造成三七及其活性成分作用矛盾的原因，一方面可能是如前文所述，三七皂苷類成分的雌激素樣作用導致的雙向調(diào)節(jié)，另一方面原因可能是由于三七中皂苷類成分結構的特異性使其在體內(nèi)的代謝速率不同所致。三七中皂苷元骨架不盡相同，人參皂苷Rb1為PDS型皂苷，生物清除率較低，120 h后在血液中還可以檢出，而PTS型的皂苷可相互影響在血液中12 h后基本代謝完成，而且會出現(xiàn)雙濃度峰，代謝途徑并不明確。復方及總皂苷中因有藥物間協(xié)同作用，促進吸收增強藥效，通過脂質(zhì)體包合后可明顯提高藥效［44］，也從側(cè)面證實了這一觀點。因此，明確三七皂苷在體內(nèi)組織間的代謝分布加強靶向給藥，將會是獲得三七皂苷防治MIRI最佳療效的有效途徑之一。

目前，針對MIRI的病理過程開發(fā)了多種靶點類藥物［45－46］，但均未應用于臨床。由于近期人們才對MIRI逐漸重視，盡管《國家基本藥物目錄》和《國家中藥保護品種目錄》收錄的以三七為主要原料的制劑達20余種，主要用于心腦血管疾病的治療，但并沒有記載對MIRI適應的藥物。隨著對MIRI致病機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，心肌細胞凋亡與心室重構對MIRI預后影響很大［47］。氧化應激是細胞凋亡和心室重構機制中重要環(huán)節(jié)，三七中總皂苷及其單體的明顯提高心肌細胞抗氧化能力效果，又可通過作用于JNK、PI3K／Akt通路以及線粒體MPTP通道等發(fā)揮保護MIRI受損心肌作用，這些都為三七皂苷類成分的成藥性提供了保障。另外近期研究發(fā)現(xiàn)，三七中皂苷成分能夠通過影響雌激素受體對器官缺血／再灌注損傷發(fā)揮保護作用，這也為全面闡述三七皂苷對MIRI的保護機制提供新思路，而三七對其他器官缺血／再灌注損傷的保護作用［48－49］也為今后研究三七防治MIRI的作用機制提供參考。

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Panax notoginseng in treatment of myocardial ischemia／reperfusion injury and its application prospect

LI Guang1，2，XING Xiao-yan1，ZHANG Mei-shuang1，SHI Jin-jin1，DENG Xue-hong1，SUN Gui-bo1，SUN Xiao-bo1
（1．Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100093，China；2．Yunnan Branch，Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Jinghong Yunnan 666100，China）

Abstract：Myocardial ischemia／reperfusion injury（MI／RI）is a pathophysiological phenomenon commonly seen during thromboly-sis，percutaneous transluminal coronary angioplasty（PTCA），and coronary artery bypass grafting（CABG）．It is defined as restoration of blood flow to a previously ischemic region followed by complex pathological events leading to tissue injury greater than the original ischemic insult．Many experimental interven-tions have been reported to protect the ischemic myocardium in experimental animals；however，with the exception of early reperfusion，none has been translated into clinical practice．The root of Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen（PN）is one of the iconic herbs in traditional Chinese medicine．Traditional pharmacopeia recommended it among the most efficacious herbs for‘promoting blood circulation’and hemostasis．Inspired by this，in the last decade，a large number of modern investigators made substantial efforts to search the PN activities against a vari-ety of MIRI．The systematic review was performed according to the protecting drug of the MIRI development guidelines．

Key words：Panax notoginseng；Panax notoginseng saponins；myocardial ischemia／reperfusion injury；calcium overload；apop-tosis；inflammation；VEGF；ER

作者簡介：李 光（1985－），男，博士生，研究方向：民族藥藥理學及產(chǎn)品開發(fā)，Tel：0691-2136981，E-mail：lhbg311＠hotmail．com；孫曉波（1958－），男，博士，教授，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎與作用機制、創(chuàng)新藥物開發(fā)，通訊作者，Tel：010-57833013；E-mail：sunxiaobo＠163．com；邢小燕（1981－），女，博士后，研究方向：中藥心血管疾病防治及作用機制，通訊作者，Tel：010-57833013；E-mail：lilyclxy＠163．com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No 81503289、No 81303257）；中國博士后科學基金資助項目（No 2013M540067，2014T70054）

收稿日期：2015－05－09，修回日期：2015－08－21

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）10－1340－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．003