郭志鵬

心肌營養(yǎng)素-1在心血管疾病中的研究進展*

郭志鵬

CT-1作為一種近年來新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在體內(nèi)多個臟器都有表達，并發(fā)揮著重要的作用。目前的研究多集中于CT-1與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系——尤其各種缺血、缺氧、壓力變化等相關(guān)的心室肥大、重塑與CT-1有重要關(guān)系。此外，多項研究也提示CT-1可能在臨床檢測中具有一定的價值。但CT-1在各種病理生理過程中的作用機制仍未完全明確，尚需進一步的基礎(chǔ)研究；而CT-1的臨床應(yīng)用則需要更多的臨床應(yīng)用研究。

心肌營養(yǎng)素-1；瓣膜??；慢性心力衰竭

心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）于1995年由Pennica等[1]在小鼠心臟胚胎干細胞中發(fā)現(xiàn)，因其可促使體外的心肌細胞肥大，故命名為心肌營養(yǎng)素。CT-1在乙二胺四乙酸（EDTA）處理的全血標本中性質(zhì)穩(wěn)定，可在室溫或低溫下存放48小時。近年來發(fā)現(xiàn)CT-1是一種對多種器官、疾病均有調(diào)控功能的物質(zhì)。

1 心肌營養(yǎng)素-1概述

CT-1是分子量為21.5 kD的蛋白質(zhì)，根據(jù)其氨基酸序列的相似性，將CT-1歸為白血病抑制因子/睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子/抑癌蛋白M/白細胞介素-6/白細胞介素-11家族成員。該家族的部分成員常作為跨膜蛋白gp130的刺激信號發(fā)揮病理作用。CT-1的信使核苷核酸可在小鼠心臟以及其他組織表達，長度為1.4 kb[1]。在人類，CT-1的信使核苷核酸長度為1.7 kb，可在成人心臟、骨骼肌、卵巢、結(jié)腸、前列腺、睪丸以及胎兒的腎臟和肺中表達。此外，CT-1還可由血管內(nèi)皮細胞和脂肪細胞合成、分泌[2]。編碼CT-1的基因含3個外顯子，位于人染色體16p 11.1～16p 11.2區(qū)域[3]。

在CT-1的各種生物學作用，主要通過與由白血病抑制因子受體（LIFR β）和gp130構(gòu)成的跨膜受體結(jié)合來實現(xiàn)。研究證實，CT-1介導并利用Janus激酶1/2、酪氨酸激酶（Tyk）2等相關(guān)酪氨酸激酶，隨后經(jīng)由信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT-3）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2途徑轉(zhuǎn)導信號[4]。

2 心肌營養(yǎng)素-1的生物學功能

CT-1主要由心臟的心肌細胞和非心肌細胞生成，經(jīng)冠狀靜脈竇分泌進入外周循環(huán)[5]。CT-1可促進心肌細胞、骨骼肌細胞、平滑肌細胞的肥大，也可對心肌細胞、神經(jīng)元細胞、肝細胞發(fā)揮細胞保護作用[6]，并可發(fā)揮多種功能，如心肌保護、心臟病理狀態(tài)預(yù)適應(yīng)、血流動力學作用以及內(nèi)分泌作用等。研究表明，病理狀態(tài)如遺傳性高血壓、冠心病、心肌梗死、擴張性心肌病、心力衰竭、瓣膜病、缺氧等情況下，均可發(fā)現(xiàn)有CT-1的過度表達[7,8]；此外，在肝臟、脂肪組織中，CT-1也可

發(fā)揮一定的作用。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)，在代謝綜合征患者的血漿中，CT-1的濃度明顯升高，這一現(xiàn)象可能就與脂肪組織的過度表達有關(guān)[9]。也有研究提示，CT-1在能量代謝過程中起重要作用[10]。缺乏CT-1的小鼠表現(xiàn)出能量消耗障礙，并發(fā)展為成年肥胖、高膽固醇血癥以及2型糖尿病，與人類的代謝綜合征類似。在先天性或獲得性肥胖動物模型中還觀察到，重組CT-1可通過增加能量消耗、減少食物攝取來治療肥胖及相關(guān)糖尿病[11]。

2.1 心肌保護作用

心肌細胞對于維持心臟的正常功能起著至關(guān)重要的作用。目前認為，成人的心肌細胞僅有極其有限的增殖分化能力，大多數(shù)的心肌細胞已處于分化的最終狀態(tài)。不可逆的心肌損傷可能導致瘢痕形成并最終影響心臟的整體功能。CT-1可以在次納摩爾水平上促進胚胎期和新生的心肌細胞增殖、存活[12]。Stephanou等[13]證實，用1 ng/ml的CT-1預(yù)處理新生的心肌細胞，可對溫度升高（熱休克）和缺血/缺氧有一定的耐受能力。其機理可能是CT-1提高了熱休克蛋白70和熱休克蛋白90的水平，從而達到對上述應(yīng)激的保護作用[14]。另有研究證實，無論在新生兒期還是成年的心肌細胞，無論是在缺氧刺激前或后應(yīng)用，CT-1都有抗缺血的作用[15]。同樣，CT-1對腎臟的缺血-再灌注損傷也有一定的保護作用[16]。

2.2 促心肌細胞肥大作用

在多種心臟病中，心臟最重要的適應(yīng)性改變就是發(fā)生心肌細胞的肥大，而這種作用正是有CT-1介導實現(xiàn)的。此過程最初是以代償?shù)男问匠霈F(xiàn)的，最終由肥大變?yōu)閿U張，最終出現(xiàn)心肌的衰竭。Pennica等[1]研究發(fā)現(xiàn)，CT-1介導心肌細胞肥大具有劑量依賴性，0.1 nmol甚至更低劑量的CT-1即可發(fā)揮此作用，遠較IL-6家族的其他成員高效。而CT-1介導發(fā)生肥大的心肌細胞，與其他物質(zhì)如α-腎上腺素刺激產(chǎn)生的肥大的心肌細胞相比，在形態(tài)以及基因表達上還存在一定的區(qū)別。形態(tài)上，由CT-1介導的肥大的心肌細胞主要發(fā)生長度的增加，而寬度變化很小，此類細胞的肌節(jié)單位主要呈連續(xù)性排列，而非平行排列，后者則見于α-腎上腺素誘導的細胞之中。CT-1可上調(diào)心房利尿鈉肽基因的表達，但不會影響骨骼肌α-肌動蛋白或肌球蛋白輕鏈-2v的表達。

2.3 促心肌纖維化作用

動物模型實驗已經(jīng)證實CT-1具有促纖維形成的作用。心肌纖維化可以通過產(chǎn)生膠原纖維來維持心臟基質(zhì)的完整性，同時，心肌纖維化在心室重塑的過程中也起著重要作用。在López等[17]在合并心力衰竭的高血壓患者中進行的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著CT-1水平的升高，心肌內(nèi)的膠原水平也會相應(yīng)增加。由此分析，在高血壓誘發(fā)心力衰竭時，由左心室舒張末壓力升高引發(fā)的心肌細胞生成CT-1增加，會通過刺激纖維母細胞，造成心肌的纖維化。

2.4 影響血流動力學

CT-1對血流動力學以及心血管功能還有一定的影響作用。Jin等[18]進行的動物試驗發(fā)現(xiàn)，對大鼠靜脈注射CT-1（4～100 μg/kg）可引起劑量依賴性的體循環(huán)低血壓。CT-1的作用與降低了體循環(huán)血管阻力有關(guān)，并可導致心輸出量增加和心率增快。因此，在這種情況下，是血管擴張造成了低血壓狀態(tài)。CT-1的降壓和提高心率作用可被一氧化氮合酶抑制劑抑制，提示CT-1可能是通過一氧化氮介導了上述作用。也有學者分析，CT-1的致心律失常作用可能與心臟舒張期時肌漿網(wǎng)Ca2+外流有關(guān)[19]。此外， CT-1不會明顯改變左心室的壓力變化峰值（評估心肌功能的指標），提示臨時應(yīng)用CT-1對心室收縮功能無顯著影響。相反，長期暴露于CT-1，則會引起心臟收縮功能減退。

2.5 內(nèi)分泌作用

除上述作用外，CT-1還有一定的內(nèi)分泌作用。CT-1可能通過充當G蛋白偶聯(lián)受體興奮劑的方式，刺激心房利尿鈉肽和B型利鈉肽的分泌。目前CT-1促進心房利尿鈉肽和B型利鈉肽基因表達的作用機制尚不明確。雖然心房利尿鈉肽和B型利鈉肽在體內(nèi)有低血壓效應(yīng)，但其作用不受一氧化氮合酶抑制劑影響，故可能與CT-1無關(guān)[18]。

3 心肌營養(yǎng)素-1與心血管疾病的關(guān)系

由于CT-1在心血管系統(tǒng)中的復雜作用，其不僅僅是一種疾病的檢測標志物，還與眾多心血管疾病的病理過程或心血管疾病的演變（高血壓-心肌肥厚-心力衰竭）有關(guān)[20]。與CT-1有關(guān)的最常見心血管疾病包括高血壓、瓣膜病、充血性心力衰竭、冠心病。此外，有的文獻也提到CT-1與先天性心臟病，尤其是與缺氧相關(guān)的先天性心臟病相關(guān)[21]。

3.1 心肌營養(yǎng)素-1與高血壓

高血壓性心臟病是指動脈性高血壓的前提下出現(xiàn)的左心室肥厚。如前文所述，除了心肌細胞的肥大外，動脈性高血壓時的心室重塑還與膠原纖維大量沉積導致的心肌纖維化有關(guān)。這一病理過程可能與gp130依賴的配體有關(guān)。研究證實，高血壓患者血漿中的CT-1水平高于血壓正常者，其原因可能是體循環(huán)高血壓增加了左心室的壓力負荷，導致心室張力增加，從而刺激了心臟分泌CT-1。而在高血壓患者中，合并左心室肥厚的患者血漿CT-1水平又高于室壁厚度正常者。在這方面，CT-1與左心室肥厚的相關(guān)性要優(yōu)于其他標志物如血漿N末端B型利鈉肽原[22]。在原發(fā)性高血壓患者中，CT-1的血漿濃度與左心室質(zhì)量異常（左心室質(zhì)量/預(yù)計左心室質(zhì)量＞128%）存在相關(guān)性。在高血壓的治療過程中，CT-1的指標變化，也提示了左心室肥厚/左心室質(zhì)量異常的變化情況[23]。

3.2 心肌營養(yǎng)素-1與瓣膜病

臨床上瓣膜病的診斷主要依靠超聲心動圖的檢查，后者可以對瓣膜的病變情況以及心臟功能進行較為準確的評估。Talwar等[24]曾對CT-1在因瓣膜反流造成的心室擴張中的作用進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無瓣膜病變或輕微病變、左心室收縮功能正常的患者相比，患有嚴重二尖瓣關(guān)閉不全、左心室收縮功能正常的患者血漿CT-1水平明顯升高。后者的左心室收縮功能正常，可能是肌節(jié)沿長軸增加（而非增加曲率半徑）以維持左心室功能的結(jié)果。上述情況常提示疾病早期的代償狀態(tài)。

以往人們已經(jīng)知道，存在慢性二尖瓣關(guān)閉不全時，血漿B型利鈉肽水平會有升高。而前文也曾提到CT-1對B型利鈉肽基因表達、多肽分泌的刺激作用。提示在此情況下，CT-1的變化與血漿B型利鈉肽濃度的變化經(jīng)歷的是同一個神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)過程。

在Talwar等[25]的另一項研究中發(fā)現(xiàn)主動脈瓣狹窄的患者血漿中CT-1和N末端B型利鈉肽原水平會有升高，并與主動脈瓣跨瓣峰值壓差相關(guān)；而CT-1則是提示主動脈瓣狹窄嚴重程度的最明確指標。此方面的研究可能具有很好的臨床診斷價值。

3.3 心肌營養(yǎng)素-1與充血性心力衰竭

在充血性心力衰竭的病理過程中，又包括細胞因子在內(nèi)的多種神經(jīng)-體液因子激活并發(fā)揮重要作用。這其中，尤以心房利尿鈉肽、B型利鈉肽的敏感性和特異性為高。Harada等[26]研究發(fā)現(xiàn)，周期性的拉伸促使了心房利尿鈉肽和B型利鈉肽的進一步生成。另有研究發(fā)現(xiàn)，在實驗條件下的充血性心力衰竭，會伴有心房、心室CT-1基因表達的增加。并且血漿CT-1的水平會隨著心力衰竭程度的加重而升高，在處于終末期心力衰竭狀態(tài)的移植心臟，則會有CT-1的顯著升高[27]。如前所述，心室的拉伸會刺激CT-1的分泌。但CT-1在充血性心力衰竭的病理過程中發(fā)揮何種作用目前尚不明確。在擴張型心肌病患者中，心室容量負荷增加，血漿CT-1水平與左心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)，提示CT-1在左心室重塑/肥大的病理過程中起重要作用[28]。依據(jù)目前的研究，是心室CT-1的基因活化促進了B型利鈉肽的基因表達，提示在左心室功能不全的早期，B型利鈉肽基因表達尚未增加時，CT-1的基因可能已經(jīng)出現(xiàn)了增量表達。進一步的研究可能揭示CT-1作為一種生化指標在早期心室功能不全診斷中的價值。

3.4 心肌營養(yǎng)素-1與冠心病

最新的一些研究發(fā)現(xiàn)，CT-1與冠心病的病理過程有著密切的關(guān)系。Konii等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CT-1可通過上調(diào)巨噬細胞中CD36及?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1（ACAT-1）的表達促進炎性體和泡沫細胞的形成，還可促進血管平滑肌細胞遷移、擴增并產(chǎn)生膠原-1，從而達到加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展的作用。Tokito等[30]發(fā)現(xiàn)，CT-1可以通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、絲裂原活化蛋白激酶p38、Janus激酶以及Janus激酶/信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1介導人主動脈內(nèi)皮細胞的蛋白水解潛能，提示CT-1在動脈粥樣硬化以及斑塊的不穩(wěn)定性等病理生理過程中起重要作用，并最終導致斑塊破裂。Talwar等[31]曾在不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死患者中觀察到血漿CT-1水平的升高，后者仍是與左心室功能，尤其是收縮功能相關(guān)。研究提示，從梗死后24 h到8周的梗死區(qū)域，以及處于慢性修復期的存活心肌處，都有CT-1的表達增加。CT-1對梗死后早期創(chuàng)傷修復的作用可能包括：①促進心肌細胞存活；②介導剩余心肌細胞的肥大；③介導臨近存活心肌處的纖維母細胞的增殖和遷移。實際上，CT-1可能不僅對瘢痕形成起作用，對持續(xù)的斑痕重塑可能也有重要作用。在心肌梗死后的慢性期，CT-1可能通過促進心室的病理性肥大，造成心室的擴張和功能退化。

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（編輯：許菁）

天津市濱海新區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2012BWKY025）

300457 天津市，泰達國際心血管病醫(yī)院 心外科

郭志鵬 主治醫(yī)師 碩士 研究方向為冠心病、瓣膜病及終末期心臟病的外科治療 Email： wander_gzp@sina.com

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A

1000-3614（2015）03-0293-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.024

2014-01-13）