膽紅素抗氧化系統(tǒng)與缺血性腦卒中的關系

[摘要]膽紅素是衰老紅細胞破壞降解的終產物。近年來的研究發(fā)現它是內源性抗氧化劑，具有抗動脈粥樣硬化、清除自由基、保護機體組織器官的作用。其與缺血性腦卒中相關性的研究越來越多，本文就目前已知的膽紅素抗氧化系統(tǒng)與動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預后之間的關系進行綜述。

基金項目：蘭州科技計劃項目(No.2011-1-134)。

作者單位：蘭州大學第二醫(yī)院神經內科臨床醫(yī)學中心，甘肅蘭州市730000。作者簡介：田婷(1989-)，女，漢族，甘肅白銀市人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：石正洪(1966-)，女，漢族，博士，教授、主任醫(yī)師，碩士研究生導師，主要研究方向：腦血管病。E-mail: lzuszh@163.com。

DOI: 10.3969/j.issn.1006-9771.2015.10.012

RelationshipbetweenAntioxidant Systemof Bilirubinand IschemicStroke(review)

TIANTing, SHI Zheng-hong

Clinical Medicine Center of Neurology Department, Second Hospital, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu 730000, China

Abstract: Bilirubin is thefinal product of aging red blood cells when they were destroyed and degraded.Recent studies havedemonstrated that it isakind of endogenousantioxidant, which playsan important rolein anti-atherosclerosis, scavenging freeradicalsand protecting thetissuesand organsfrom damage.Moreand morestudieshavefocused on thecorrelation between bilirubin and ischemic stroke.This article summarized the relationship between the antioxidant system of bilirubin and the occurrence, development and prognosis of atherosclerosisandischemicstroke.

Keywords: ischemicstroke; bilirubin; antioxidant; atherosclerosis; review

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)10-1178-04

[本文著錄格式]田婷，石正洪.膽紅素抗氧化系統(tǒng)與缺血性腦卒中的關系[J].中國康復理論與實踐, 2015, 21(10): 1178-1181.

CITED AS: Tian T, Shi ZH.Relationship between antioxidant system of bilirubin and ischemic stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu LilunYu Shijian, 2015, 21(10): 1178-1181.

腦卒中已上升為我國第1位致死致殘性疾病 [1]，其中約70%為缺血性腦卒中，其主要病理基礎是動脈粥樣硬化。1987 年Stocker等在體外實驗中發(fā)現膽紅素具有保護細胞膜免受氧化應激損傷的作用，其抗氧化性比已知的維生素C、E更強烈 [2]。1994年，Schwertner等首先報道低血清膽紅素水平是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素 [3]。自此，關于膽紅素生理作用的研究不斷深入，其能夠抑制動脈粥樣硬化的產生，在氧化應激狀態(tài)下發(fā)揮腦保護作用。

1　膽紅素的代謝

膽紅素是一種四吡咯色素，人體內的膽紅素主要來自衰老紅細胞的破壞降解(80%～85%)，小部分來自組織中其他含血紅素輔基的蛋白分解。血紅素加氧酶(heineoxygenase, HO)分解血紅素產生膽綠素、一氧化碳(carbon monoxide, CO)和鐵(Fe 2+)，再經膽綠素還原酶作用生成間接膽紅素 [4]。間接膽紅素經白蛋白運輸到肝臟，在肝臟中經葡萄糖醛酸轉移酶和肝酶UGT1A1的催化作用，生成直接膽紅素，進一步被還原為糞膽原和尿膽原，前者隨糞便排出，后者由尿液排出。病理濃度的膽紅素具有潛在的毒性作用，可通過聚集、結合的方式，損傷腦、心、肺、腎及胃腸等器官的生物膜。而生理濃度的膽紅素對抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和預防腦組織的損傷具有十分重要的意義 [5]。

2　膽紅素的抗氧化系統(tǒng)

血紅素分解產生的膽綠素、膽紅素均是體內強抗氧化劑 [6]，HO、CO、膽紅素共同組成了膽紅素的抗氧化系統(tǒng)，能抗氧化、清除自由基、阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生，保護腦功能 [7]。HO是膽紅素生成的限速酶，人體內有3種同工酶，HO-1、HO-2和HO-3。HO-1為誘導型，是一種壓力反應蛋白，具有抗動脈粥樣硬化功能，炎癥、低氧、膽紅素升高等多種因素刺激均可使細胞內HO-1的活性增加 [8]；HO-2為結構型，存在于中樞神經系統(tǒng)和睪丸，可增強巨噬細胞的抗炎和組織修復作用 [9]，HO-2轉染可逆轉細胞凋亡 [10]；HO-3結構上與HO-2相似，機制尚不明確，可能與介導HO-2與血紅素的結合有關 [11]。CO可傳遞神經元信息，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶以增加強效內源性血管擴張劑環(huán)磷酸鳥苷的濃度，在舒張血管和阻止血小板聚集方面發(fā)揮重要作用 [12]。而膽綠素還原酶具有接觸性擴增作用 [13]，使膽紅素在很低的濃度下實現占機體30%左右的抗氧化能力。近年來的研究發(fā)現膽紅素具有抗氧化、抗炎、免疫抑制、血管保護及腦保護作用，其與動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中關系的研究日益顯現 [14]。

3　膽紅素的生理作用

3.1抗氧化作用

膽紅素能夠抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的脂質過氧化反應，阻止氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)的生成 [15]。ox-LDL不但直接損傷動脈內膜，還能促進單核細胞與內皮細胞的黏附及向內膜下遷移，分化成巨噬細胞，巨噬細胞吞噬ox-LDL形成泡沫細胞沉積于血管壁，形成粥樣斑塊。此外，ox-LDL還能激活凝血酶活性，促進血小板聚集。同時，ox-LDL作為抗原，能引發(fā)自身免疫反應，加重血管內皮損傷。生理狀態(tài)下膽紅素的升高常伴HO-1活性增強，而HO-1可抑制ox-LDL對單核細胞的趨化作用 [8]。因此，膽紅素抗氧化作用的機制是通過抑制ox-LDL的形成而實現的。

3.2抗自由基作用

膽紅素含有1個延伸的共軛雙鍵體系和2個活性氫原子，循環(huán)中不同類型的膽紅素均是有效的抗氧化物質，能減少脂類生成自由基，對抗膜磷脂及脂肪酸氧化；同時也能直接與氧自由基結合，保護血管內皮細胞免受氧化應激損傷 [16]。

3.3抗炎、免疫抑制作用

膽紅素能降低補體活性、抑制補體參與的免疫反應 [17]；通過抑制炎癥因子的活性、黏附分子的表達，減少白細胞聚集、黏附和滲出而發(fā)揮抗炎作用，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生 [18]。

3.4脂質溶解作用

近年的研究表明，血清膽紅素與血脂之間存在密切關系。膽紅素能促進脂質溶解及從膽汁中清除，使血脂濃度降低，抑制動脈粥樣硬化的形成 [19]。

3.5協(xié)同作用

膽紅素能夠增強其他抗氧化劑如維生素C和維生素E的作用，增強體內抗氧化系統(tǒng)的功能，達到保護心、腦、肝、血管

等臟器和組織的作用 [20]。

3.6細胞保護作用

有文獻報道，膽紅素能抑制人體纖維細胞內蛋白激酶C (protein kinaseC, PKC)的活性，進而抑制PKC介導的致動脈粥樣硬化因子的活化，發(fā)揮細胞保護作用 [21]。

3.7腦保護作用

大腦神經元內含有豐富的HO-2。腦組織缺血缺氧后，HO-2降解血紅蛋白生成膽紅素，促進腦組織葡萄糖轉移因子1的表達上調和細胞攝取，增加腦細胞對糖的利用，起到腦保護作用 [22]。

4　膽紅素與缺血性腦卒中發(fā)生的關系

Kimm等對78724名健康人群進行前瞻性研究，依據不同膽紅素水平(0～10.2 μmol/L、10.3～15.3 μmol/L、15.4～22.1 μmol/L、22.2～34.2 μmol/L)將研究對象分成4組，以出現腦卒中為終點事件，隨訪7年，調整混雜因素后發(fā)現，在男性研究組中，膽紅素水平較高組比膽紅素水平最低組罹患缺血性腦卒中的風險低 [23]。Perlstein等對13214例缺血性腦卒中患者進行回顧性研究發(fā)現，血清總膽紅素水平每升高1.71 μmol/L，缺血性腦卒中的發(fā)病風險將降低9% [24]。楊春偉等對90532名健康體檢者進行38～53個月的隨訪研究后發(fā)現，血清總膽紅素在1.0～9.7μmol/L為新發(fā)缺血性腦卒中的獨立危險因素 [4]。并且有研究將10 μmol/L的血清膽紅素水平作為動脈粥樣硬化、心腦血管疾病發(fā)病率高低的一個分界值 [3,25]。另有研究報道動脈粥樣硬化與血清膽紅素水平呈負相關，間接提示低濃度的膽紅素與缺血性腦卒中的發(fā)生有關 [26]。

以上研究均證明低膽紅素水平可導致缺血性腦卒中的發(fā)生，其機制可能與以下幾個方面有關。①膽紅素具有抗氧化特征，當膽紅素濃度降低時，不能有效抑制LDL的脂質過氧化反應，造成早期內皮細胞損傷和進一步的病理變化，促進缺血性腦卒中的發(fā)生。②低濃度的膽紅素不能有效抑制炎癥因子和單核細胞對LDL的趨化，從而不能很好地抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生。③當膽紅素濃度降低時，不能抑制纖維細胞內PKC的活性，細胞保護作用減弱。④低濃度的膽紅素不能有效溶解和清除脂質，使血脂濃度升高，動脈粥樣硬化易于形成。⑤低濃度的膽紅素對腦的保護作用下降，有利于缺血性腦卒中的發(fā)生。⑥血清膽紅素水平低下必然也伴有CO濃度下降，從而導致腦血管收縮、腦血流量減少，血小板易于聚集形成血栓。由此可見，血清膽紅素水平降低，一方面促進動脈粥樣硬化形成；另一方面減弱了腦保護作用，從而增加了缺血性腦卒中發(fā)生的危險性。

5　膽紅素與缺血性腦卒中發(fā)展的關系

關于血清膽紅素與卒中嚴重性的研究，目前仍存在爭議。Luo等對531例急性缺血性腦卒中患者進行研究，發(fā)現這些患者入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Sroke Scale, NIHSS)評分與血清總膽紅素(r=0.224, P< 0.001)、直接膽紅素(r=0.229, P<0.001)水平均呈正相關 [27]。李婷等的研究發(fā)現，缺血性腦卒中急性期患者(<2周)的血清膽紅素水平高于非急性期患者(>2周)及對照組等 [28]。Pineda等的研究也認為高直接膽紅素水平(≥0.4 mg/dL)與卒中的嚴重性呈正相關(OR=2.785, 95%CI: 1.250～6.202, P=0.012) [29]。以上研究提示腦卒中發(fā)生時的氧化應激反應可能誘導膽紅素合成，且膽紅素的合成水平與氧化應激的程度相關。而Li等 [30]、Oda等 [31]的研究發(fā)現，急性缺血性腦卒中患者膽紅素水平低于對照組，這可能與膽紅素降低導致體內抗氧化活性減弱，繼而促進缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展有關。

6　膽紅素與缺血性腦卒中預后的關系

李婷等對急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個月后采用改良Rankin量表(modified Rankinscale, mRS)進行預后評估，發(fā)現預后良好組(mRS為0～2分)入院時的血清總膽紅素、直接膽紅素水平均高于預后不良組(mRS為3～5分)，從而得出血清總膽紅素升高與預后良好獨立相關(OR=0.807, 95%CI: 0.718～0.907, P< 0.01) [28]。一項橫斷面大樣本回顧性調查也顯示，有卒中病史的研究對象血清膽紅素水平每升高1.71 μmol/L，其卒中不良后果的發(fā)生率就降低10% [24]。但Kurzepa等研究發(fā)現血清膽紅素升高是缺血性腦卒中急性期及卒中3個月后預后不良的因素 [32]。而Pineda [29]、Xu [33]等的研究認為，血清膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者短期臨床預后無明顯相關性。

7　膽紅素與缺血性腦卒中分型的關系

Luo等對急性缺血性腦卒中患者進行牛津郡社區(qū)卒中項目(Oxfordshirecommunity strokeproject, OCSP)分型，發(fā)現完全型前循環(huán)梗死(total anterior circulation infarcts, TACI)患者發(fā)病時的膽紅素水平最高，對缺血性腦卒中的相對危險度也最高 [34]。劉廣琴等根據中國缺血性腦卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification, CISS)中動脈粥樣硬化型卒中的分型方法將127例急性缺血性腦卒中患者分為動脈粥樣硬化穿支閉塞型、動脈-動脈腦栓塞型、栓子清除障礙型以及混合型，結果顯示，動脈粥樣硬化穿支閉塞型血清膽紅素水平最高，其次為混合型、栓子清除障礙型，而動脈-動脈腦栓塞型卒中膽紅素水平最低 [35]。進一步Logistic回歸分析顯示，膽紅素水平與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性呈正相關，即血清膽紅素水平越低，動脈粥樣硬化斑塊越不穩(wěn)定。導致上述研究結果不同的可能原因為：OCSP分型主要反映腦卒中的嚴重性，在OCSP各亞型中，TACI亞型是最嚴重的一型，這與膽紅素水平與卒中的嚴重性呈正相關一致；而CISS中的動脈粥樣硬化分型主要強調斑塊的性質，這與高膽紅素水平抑制動脈粥樣硬化的形成有關。目前有關急性缺血性腦卒中TOAST、ASCO分型各亞型與膽紅素水平的橫斷面研究尚未見報道，有待于在以后的研究中不斷深入。

8　總結與展望

目前關于膽紅素與卒中嚴重性及預后方面的研究并未得出一致結論，膽紅素水平與卒中分型間的研究較少。可通過深入研究膽紅素發(fā)揮生理作用的確切機制，適當改變膽紅素水平，使其發(fā)揮最大的生理作用而避免造成病理損傷；尋找每種膽紅素發(fā)揮不同生理作用的最佳水平，使其在不同的生理狀態(tài)下發(fā)揮最有利的作用。通過膽紅素水平預測病前狀態(tài)，延緩動脈粥樣硬化進展，干預缺血性腦卒中的發(fā)生。