王 欣，李培旭，王曉川

(解放軍150醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽(yáng)471003)

重組人干擾素治療高危型HPV持續(xù)感染療效觀察

王 欣，李培旭，王曉川

(解放軍150醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽(yáng)471003)

目的 探討重組人干擾素治療宮頸持續(xù)性高危型HPV(HR-HPV)感染的臨床價(jià)值及機(jī)制。方法 將2011年1月至2013年1月在解放軍150醫(yī)院婦科門診診斷為宮頸高危HPV持續(xù)感染且宮頸組織病理檢查為宮頸上皮內(nèi)瘤變I級(jí)的113例患者分成實(shí)驗(yàn)組(重組干擾素肌注聯(lián)合干擾素栓陰道后穹窿內(nèi)放)68例和對(duì)照組(干擾素栓陰道后穹窿內(nèi)放組)45例，連續(xù)治療3個(gè)療程。治療后3個(gè)月、6個(gè)月后復(fù)查HPV-DNA。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組治療后3個(gè)月患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(χ2=7.80，P<0.01)，實(shí)驗(yàn)組治療后6個(gè)月患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(χ2=10.19，P<0.01)。兩組患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 重組干擾素肌注聯(lián)合陰道后穹窿放藥能有效提高宮頸高危型HPV感染的轉(zhuǎn)陰率，經(jīng)濟(jì)，方便，值得臨床推廣。

干擾素；高危型人乳頭瘤病毒；持續(xù)感染；療效

宮頸癌是婦女最常見的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅婦女的健康。已有較多研究得出結(jié)論人乳頭瘤病毒感染(human papilloma virus，HPV)是引起宮頸癌的重要誘因之一[1]。持續(xù)性高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素，對(duì)人群實(shí)行高危型HPV篩查，對(duì)其持續(xù)陽(yáng)性且宮頸組織病理為宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)的人群進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，清除感染的HPV病毒或抑制高危型HPV病毒致癌因子的表達(dá)，對(duì)于早期預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，降低其發(fā)病率和死亡率有重要意義，本資料對(duì)重組人干擾素治療113例宮頸高危型HPV持續(xù)感染者療效進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年1月至2013年1月在解放軍150醫(yī)院婦科就診的育齡期婦女。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有性生活史，2次人乳頭瘤病毒HPV-DNA檢測(cè)(間隔時(shí)間為1年)為同一型別高危HPV；②陰道鏡和宮頸組織病理學(xué)檢查為宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)；③非妊娠期、哺乳期，肝腎功能正常；④無(wú)藥物過敏史。共113名患者。根據(jù)自愿的原則，簽署知情同意書。接受治療的分為實(shí)驗(yàn)組(干擾素肌肉注射加干擾素栓陰道后穹窿內(nèi)放)68例，年齡25～ 53歲，平均年齡34歲，其中HPV16者27例，HPV52者20例，HPV18者13例，其他共8例。拒絕到醫(yī)院接受干擾素肌肉注射的為對(duì)照組(干擾素栓陰道后穹窿內(nèi)放)45例，年齡22～57歲，平均年齡31歲，其中HPV16者19例，HPV52者14例，HPV18者7例，其他共5例。兩組患者年齡分布及各型HPV分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案

實(shí)驗(yàn)組患者每次月經(jīng)干凈后第3天開始使用注射重組人干擾素α1b 300萬(wàn)IU肌肉注射，1次/日，7次為1個(gè)療程，每月1個(gè)療程，共3個(gè)療程。同時(shí)聯(lián)合干擾素栓α2a 1枚，陰道后穹窿放置，1次/隔日，10次為1療程，每月1個(gè)療程，共3個(gè)療程。對(duì)照組患者每次月經(jīng)干凈后第3天開始干擾素栓α2a陰道后穹隆置放，1次/隔日，10次為1療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。囑患者治療期間禁止性生活，治療后3個(gè)月內(nèi)性生活使用避孕套，生活規(guī)律，保持心情舒暢。兩組患者治療結(jié)束后3個(gè)月，6個(gè)月月經(jīng)干凈后第3天進(jìn)行HPV-DNA檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行療效判斷。

1.3 人乳頭瘤病毒感染-DNA檢測(cè)

使用凱普HPV專用刷完全插入宮頸口，同一方向旋轉(zhuǎn)3～5周，將采集的標(biāo)本刷頭放入保存液試管小瓶?jī)?nèi)蓋緊瓶蓋。經(jīng)過宮頸細(xì)胞總DNA的提取，基本擴(kuò)增，導(dǎo)流雜交(以凱普醫(yī)用核酸分子雜交儀為平臺(tái))3個(gè)步驟可以檢測(cè)21種HPV病毒，結(jié)果用肉眼觀察獲得，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性點(diǎn)為清晰可見的藍(lán)紫色圓點(diǎn)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均于療程結(jié)束3個(gè)月、6個(gè)月后進(jìn)行高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HPV-DNA)檢測(cè)，HR-HPV陰性判為有效，HR-HPV陽(yáng)性為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者高危型人乳頭瘤病毒轉(zhuǎn)陰率比較

實(shí)驗(yàn)組治療后3個(gè)月患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(χ2=7.80，P<0.01)，實(shí)驗(yàn)組治療后6個(gè)月患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(χ2=10.19，P<0.01)，見附表。

附表 治療后3個(gè)月、6個(gè)月兩組患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組僅7例患者第1次注射干擾素會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，乏力，體溫不超過38℃，未用藥自行緩解，兩組患者無(wú)其他不適。

3 討論

3.1 人乳頭瘤病毒特點(diǎn)與致病機(jī)制

HPV是一種極為常見的病毒，高達(dá)75%的女性在一生的某一階段會(huì)感染HPV。多數(shù)HPV感染可以被清除，這些感染是“一過性”的，并不引發(fā)宮頸病變，只有少數(shù)持續(xù)性感染才會(huì)引發(fā)宮頸病變[2]。HPV感染分為高危型和低危型，高危型如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等與宮頸癌和癌前病變相關(guān)，低危型如HPV6、11、42、43、44等主要與輕度鱗狀上皮損傷和泌尿生殖系統(tǒng)疣、復(fù)發(fā)性呼吸道息肉相關(guān)。高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的主要病因，且宮頸病變程度越重，高危HPV感染率越高。高度病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)中約97%為陽(yáng)性，低度病變(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL)的陽(yáng)性率亦達(dá)61.4%[3]。高危型HPV產(chǎn)生病毒癌基因，其中E6和E7分別作用于宿主細(xì)胞的抑癌基因p53和Rb，使之失活或降解，繼而通過一系列分子事件導(dǎo)致癌變。E6蛋白除了抑制p53功能外，還可以降解E6TP1導(dǎo)致活化狀態(tài)的Rap升高而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3.2 高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的治療

預(yù)防性HPV疫苗的誕生，可以減少HPV感染，減少宮頸癌的發(fā)生，但治療性疫苗還處于研發(fā)狀態(tài)。目前，對(duì)于宮頸高危型HPV持續(xù)性感染尚沒有統(tǒng)一的治療方案。干擾素是在被感染細(xì)胞中合成的一種分子，具有廣譜抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能和抑制細(xì)胞增殖作用[4]，是明確對(duì)人乳頭瘤病毒感染有效的藥物。張國(guó)梅等[5]對(duì)80例宮頸糜爛并持續(xù)高危型人乳頭瘤病毒感染觀察的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干擾素肌肉注射HPV轉(zhuǎn)陰率62.5%。王冬等[6]對(duì)87例HPV感染的患者采用重組人干擾素栓治療轉(zhuǎn)陰率為70.1%。

本試驗(yàn)將干擾素針劑與干擾素栓聯(lián)合用藥，即全身用藥與局部用藥同步進(jìn)行，并進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥較單一用藥療效顯著提高，3個(gè)月、6個(gè)月后轉(zhuǎn)陰率分別為76.4%、89.7%，明顯高于對(duì)照組單一用藥的轉(zhuǎn)陰率51.1%、60.1%，且治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，說明重組人干擾素肌肉注射聯(lián)合干擾素栓陰道給藥兩者有正協(xié)同效應(yīng)，能夠有效清除HR-HPV。HPV感染后誘發(fā)機(jī)體特異性的免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫也起重要作用。干擾素抗病毒機(jī)制主要通過干擾素同靶細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白如2-5(A)合成酶，蛋白激酶PKR，MX蛋白等，阻止病毒蛋白質(zhì)的合成，抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。此外，干擾素還可通過調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用，有效地遏制病毒侵襲和感染的發(fā)生。肌內(nèi)注射方式給藥后干擾素可以迅速進(jìn)入血液循環(huán)，在1小時(shí)后血藥濃度即達(dá)到峰值，之后開始降低，通過γ顯像的結(jié)果可以看出，給藥后2小時(shí)大量藥物都已經(jīng)進(jìn)入腎臟，可以判斷藥物在進(jìn)入血液即腎臟迅速攝取，并通過腎臟排出體外[7]。干擾素栓經(jīng)陰道給藥，通過陰道粘膜上皮吸收，直接在局部發(fā)揮抗病毒作用清除HPV感染。陰道給藥可以提高局部的藥物含量，推遲體內(nèi)的血藥達(dá)峰時(shí)間，延長(zhǎng)局部藥物作用時(shí)間，全身用藥聯(lián)合局部用藥，大大增強(qiáng)了機(jī)體的細(xì)胞免疫作用，促進(jìn)了機(jī)體的免疫防護(hù)，增強(qiáng)了機(jī)體清除HPV感染的能力。

宮頸高危型HPV持續(xù)性感染合并宮頸上皮內(nèi)瘤變多采用物理治療如冷凍、激光、微波、LEEP刀等等損傷性治療，且傳統(tǒng)的宮頸錐切等方式可能會(huì)引起早產(chǎn)、瘢痕形成等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥[8]。對(duì)于宮頸外觀正常，HR-HPV持續(xù)性感染超過一年，宮頸活檢正?；?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)，有隨訪條件，無(wú)進(jìn)行LEEP刀手術(shù)指征的，可考慮行干擾素肌肉注射聯(lián)合干擾素栓陰道后穹窿放置可取得較好的治療效果。此方法簡(jiǎn)便易行，費(fèi)用低廉，不良反應(yīng)小，療效明確，臨床應(yīng)用方便，具有推廣應(yīng)用的價(jià)值。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Observation on effect of recombinant human interferon on high-risk human papilloma virus persistent infection

WANG Xin, LI Pei-xu, WANG Xiao-chuan

(DepartmentofGynecology,The150thHospitalofPLA,HenanLuoyang471003,China)

Objective To explore the clinical value and mechanism of recombinant human interferon on cervical high-risk human papilloma virus(HR-HPV) persistent infection. Methods From January 2011 to January 2013, 113 cases with HR-HPV persistent infection diagnosed in the outpatient department of gynecology and intraepithelial neoplasia type I confirmed by cervical biopsy in the 150th Hospital of PLA were divided into experimental group and control group. The experimental group contained 68 cases treated with recombinant human interferon by injection of muscle and posterior fornix administration, and the control group contained 45 cases treated with recombinant human interferon by posterior fornix administration only. The treatment course was 3 menstrual cycles. HPV-DNA was reexamined after treatment for 3 months and 6 months. Results The negative conversion rate in the experimental group was obviously higher than that in the control group after treatment for 3 months (χ2=7.80,P<0.01), and the same result was obtained after 6 months (χ2=10.19,P<0.01). None of the cases in two groups had obvious side effect.Conclusion Interferon injection of muscle and posterior fornix administration of recombinant human interferon suppository has the effect on clearance of HPV infection. This method is cheap and convenient, so it can be widely used in clinics.

interferon; high-risk human papilloma virus(HR-HPV); persistent infection; treatment efficacy

2014-06-20

王 欣(1976-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科炎癥診治工作。

李培旭，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.058

R711.3

A

1673-5293(2015)01-0147-03