作者單位: 050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北省血液病重點實驗室(潘玉夏，楊琳，田金滿，尚銀濤，王興哲，王茜，羅建民) ;河北省唐山市樂亭縣醫(yī)院呼吸科(蘇金明)

通信作者:楊琳，050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北省血液病重點實驗室;

E－mail: ylhbsjz@163. com

【摘要】　目的　總結(jié)獲得性血栓性血小板減少性紫癜( TTP)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。方法　選取2013年1月—2014年12月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的所有獲得性TTP患者16例為研究對象?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床表現(xiàn)、實驗室檢查資料、血漿血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性及其抑制物檢查結(jié)果、治療方法及療效。結(jié)果　16例患者中，5例( 31. 3%)有典型的“五聯(lián)征”。所有患者有不同程度的微血管病性溶血性貧血和血小板計數(shù)( PLT)減少。14例患者行外周血涂片檢查，10例可見破碎紅細胞，6例破碎紅細胞＞1%。15例患者乳酸脫氫酶( LDH)升高，所有患者間接膽紅素( DBIL)升高。16例患者ADAMTS 13活性均減低，其中15例ADAMTS 13活性＜10%; ADAMTS 13抑制物檢測結(jié)果均為陽性。16例患者中，2例于治療前死亡，1例放棄治療，其余13例給予血漿置換( PE)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，其中2例于治療開始24 h內(nèi)死亡，11例患者治療有效。結(jié)論　獲得性TTP診斷主要依靠臨床特征，包括微血管病性溶血性貧血、PLT減少、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎功能異常、發(fā)熱，ADAMTS 13活性重度減低及其抑制物陽性是診斷獲得性TTP的重要實驗室依據(jù)，盡早開始PE治療，同時聯(lián)合免疫抑制劑治療是獲得性TTP搶救成功的關(guān)鍵。

【文獻標識碼】B doi: 10. 3969/j. issn. 1007－9572. 2015. 33. 021

潘玉夏，楊琳，田金滿，等.獲得性血栓性血小板減少性紫癜16例臨床分析［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18 (33) : 4119－4122.［www. chinagp. net］

Pan YX，Yang L，Tian JM，et al. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: clinical analysis of 16 cases［J］．Chinese General Practice，2015，18 (33) : 4119－4122.

Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Clinical Analysis of 16 Cases PAN Yu－xia，YANG Lin，TIAN Jinman，et al. Department of Hematology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

【Abstract】　Objective To investigate the clinical manifestations，laboratory characteristics，treatment strategies and outcome of patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) . Methods A total of 16 acquired TTP patients admitted to the Second Hospital of Hebei Medical University from January 2013 to December 2014 were enrolled in the study. A retrospective analysis of clinical manifestations，laboratory examination data，ADAMTS 13 activity，inhibitor test results，treatment method and efficacy was conducted. Results Five (31. 3%) patients had typical " Reynolds' pentad" of the 16 patients，all the patients had different degrees of microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. 14 patients received peripheral blood smear examination，and broken red blood cells were found in 10 patients，with 6＞1% . The lactate dehydrogenase (LDH) of 15 patients was increased，and the indirect bilirubin (IBIL) of 16 patients was increased. ADAMTS 13 activity reduced in all patients，with 15 patient less than 10%; the results of ADAMTS 13 inhibitor test were all positive. Among the 16 patients，2 patients died before treatment，1 patient quitted treatment，the rest 13 patients were administrated with PE combined with corticosteroid，among which 2 patients died within 24 hours after treatment began and 11 patients saw the treatment effective. Conclusion The diagnosis of acquired TTP is based on the presenting clinical features: thrombocytopenia，microangiopathic hemolytic anemia，neurologic abnormalities，renal failure and fever. A severe decrease of ADAMTS 13 activity with the presence of an inhibitor confirms the diagnosis of acquired TTP. Early administration of PE combined with immunosuppressors is the essential element for the effective emergency treatment of acquired TTP.

【Key words】　Purpura，thrombotic thrombocytopenic; ADAMTS 13; Plasma exchange

本研究創(chuàng)新點:

血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性及其抑制物檢測是目前國內(nèi)開展極少的檢測項目，其對血栓性血小板減少性紫癜( TTP)的診斷具有重要價值。在遺傳性TTP和大部分獲得性TTP中，ADAMTS 13活性均會出現(xiàn)重度減低，而遺傳性TTP是由于ADAMTS 13基因突變導(dǎo)致酶活性重度減低或缺失，因此無ADAMTS 13抑制物存在，而獲得性TTP中可檢測出ADAMTS 13抑制物，因此該項檢測也是鑒別遺傳性TTP和獲得性TTP的主要依據(jù)。河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院于近幾年開展了此項檢查，因獲得性TTP臨床多見，其在臨床上對獲得性TTP的早期診斷幫助較大。

血栓性血小板減少性紫癜( TTP)是一種少見的血栓性微血管病，大部分患者起病急驟，病情危重，臨床診斷主要根據(jù)經(jīng)典的五聯(lián)征(微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎功能異常、發(fā)熱)或三聯(lián)征(微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)異常) ［1］。TTP可分為遺傳性TTP和獲得性TTP。目前研究認為，血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性降低導(dǎo)致超大分子量血管性血友病因子( UL－vWF)形成，進而促進血小板聚集，形成微血管血栓，是TTP發(fā)病的重要機制 ［2］。本文回顧性分析了河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的16例獲得性TTP患者的臨床特征及診治經(jīng)過，以期提高對該病的認識。

1對象與方法

1. 1研究對象　選取2013年1月—2014年12月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的所有獲得性TTP患者16例為研究對象，均符合TTP診斷標準 ［1］。其中男3例、女13例，男女比例為1∶4. 3;年齡27～73歲，中位年齡49. 0歲。

1. 2　研究方法

1. 2. 1臨床表現(xiàn)及實驗室檢查資料收集　患者臨床表現(xiàn):包括貧血、出血、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎臟損害、發(fā)熱。各項實驗室檢查:包括血常規(guī)〔白細胞計數(shù)( WBC，參考范圍3. 5 ×10 9/L～9. 5×10 9/L)、血紅蛋白( Hb，參考范圍115～150 g/L)、血小板計數(shù)( PLT，參考范圍125×10 9/L～350 ×10 9/L)、網(wǎng)織紅細胞百分比( Ret，參考范圍0. 5%～1. 5%)〕、外周血涂片(破碎紅細胞)、血生化〔乳酸脫氫酶( LDH，參考范圍135～225 U/L)、間接膽紅素( DBIL，參考范圍0. 0～6. 8 μmol/L)、肌酐( Cr，參考范圍53～97 μmol/L)、尿素氮( BUN，參考范圍2. 9～8. 2 mmol/L)〕、尿常規(guī)〔尿蛋白、尿隱血和鏡下血尿〕、溶血( Coombs試驗)、凝血功能檢查。

1. 2. 2血漿ADAMTS 13活性及其抑制物檢查 ［3］采集患者治療前及正常對照者(與患者無血緣關(guān)系的健康陪同者，均知情同意)外周靜脈血(枸櫞酸鹽抗凝) 3 ml，3 500 r/min離心5 min (離心半徑12 cm)，取患者血漿、患者+正常對照者血漿( 1∶1)各50 μl，應(yīng)用殘余膠原結(jié)合試驗測定血漿ADAMTS 13活性及抑制物水平，ADAMTS 13活性＜10%判定為重度減低?；颊?正常對照者血漿的ADAMTS 13活性＜50%，判定為抑制物陽性。

1. 2. 3治療及療效判定　臨床確診獲得性TTP后盡早開始血漿置換( PE)治療，置換量40～60 ml/kg，1～2次/d，直至治療有效。同時輔以糖皮質(zhì)激素:地塞米松10～15 mg/d或甲潑尼龍200 mg/d，3～5 d后逐漸減量至潑尼松1 mg·kg －1·d －1，癥狀緩解后減量至停用。治療有效為PLT 及LDH恢復(fù)正常，且伴隨臨床癥狀改善。

2　結(jié)果

2. 1一般情況　16例患者均為急性起病，其中3例伴感染，2例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)TTP，其余11例無明顯誘因。

2. 2臨床表現(xiàn)　16例患者中，5例( 31. 3%)有典型的“五聯(lián)征”，患者均有不同程度的微血管病性溶血性貧血和PLT減少，14例( 87. 5%)伴有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)異常，13例( 81. 3%)伴有出血，12例( 75. 0%)伴有發(fā)熱，5例( 31. 3%)伴有腎臟損害。

2. 3　實驗室檢查

2. 3. 1　血常規(guī)及外周血涂片檢查　16例患者WBC 4. 3 ×10 9/L～12. 5×10 9/L，Hb 47～80 g/L，PLT 5×10 9/L～66 ×10 9/L，Ret 3. 0%～17. 0%。其中14例患者行外周血涂片檢查，10例可見破碎紅細胞，其中6例破碎紅細胞＞1%。

2. 3. 2血生化、尿常規(guī)、溶血、凝血功能檢查　血生化中，1 例LDH正常，15例LDH升高( 589～2 232 U/L)，DBIL升高( 17. 8～113. 2 μmol/L) ; 2例腎功能異常，Cr分別為132 μmol/L、334 μmol/L，BUN　分別為　12. 7 mmol/L、20. 3 mmol/L，其余患者Cr、BUN均正常。尿常規(guī)中，4例出現(xiàn)尿蛋白，3例出現(xiàn)尿隱血和鏡下血尿。溶血檢查中，Coombs試驗均陰性。凝血功能檢查均正常。

2. 4 ADAMTS 13活性及其抑制物檢查　16例患者ADAMTS 13活性均減低，其中15例ADAMTS 13活性＜10%，1例為40%; ADAMTS 13抑制物檢測結(jié)果均為陽性。8例患者于治療后5～14 d復(fù)查ADAMTS 13活性及其抑制物，其中7 例ADAMTS 13活性恢復(fù)正常，ADAMTS 13抑制物陰性，1例ADAMTS 13活性明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)至10%以上，但ADAMTS 13抑制物仍陽性。

2. 5治療效果　16例患者中2例進展迅速，于治療前死亡; 1例放棄治療;其余13例給予PE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，PE次數(shù)1～8次，其中2例于治療開始24 h內(nèi)死亡，11例患者治療有效，于治療3～6 d后PLT、LDH恢復(fù)正常。

3　討論

TTP是一組微血管血栓出血綜合征，可分為遺傳性TTP和獲得性TTP，后者根據(jù)有無原發(fā)病進一步分為繼發(fā)性獲得性TTP和特發(fā)性獲得性TTP。在臨床上，以獲得性TTP多見 ［1］?；颊叱踉\時因臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣而可能被收治到急診科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科等不同的科室，因醫(yī)生對本病的認識程度不同，早期容易誤診、漏診。未及時診斷治療的獲得性TTP患者病死率高達90%，而確診后盡快開始PE治療可降低病死率至20%左右 ［4］。因此，早期診斷、盡早進行PE治療是獲得性TTP搶救的關(guān)鍵。

目前，獲得性TTP的診斷仍主要依靠臨床表現(xiàn)，本研究中，16例患者均有不同程度的微血管病性溶血性貧血和PLT減少，但僅有5例患者出現(xiàn)了典型的“五聯(lián)征”。文獻報道，當出現(xiàn)不能解釋的PLT下降和微血管病性溶血性貧血時應(yīng)警惕TTP ［5］。

獲得性TTP缺乏快速、特異的實驗室檢查。LDH升高提示溶血性貧血，其靈敏度高但特異度較低 ［6－7］，外周血涂片找到破碎紅細胞是微血管病性溶血性貧血的有力證據(jù)，但其可能滯后于臨床癥狀出現(xiàn)，且準確性受檢驗人員的檢測水平影響較大，需多次送檢。本研究中，14例患者行外周血涂片檢查，10例可見破碎紅細胞，但＞1%的僅有6例，其中6例患者連續(xù)送檢2次以上。

目前研究認為，ADAMTS 13活性重度減低是TTP發(fā)病的重要機制，在獲得性TTP中，大部分患者存在抗ADAMTS 13抗體，抑制ADMATS 13活性或使其清除增加 ［8］。本研究中，16例患者ADAMTS 13活性均減低，其中15例＜10%，ADAMTS 13活性重度減低; ADAMTS 13抑制物檢測結(jié)果均為陽性。George ［9］將107例特發(fā)性TTP患者分為ADAMTS 13活性＜10%組和ADAMTS 13活性≥10%組，對比發(fā)現(xiàn)，ADAMTS 13活性＜10%組患者更年輕，PLT更低，平均PE次數(shù)更多，復(fù)發(fā)率更高，但急性腎衰竭發(fā)生率明顯低于ADAMTS 13活性≥10%組。國外文獻及我國關(guān)于TTP診斷與治療的專家共識中均提出做血漿ADAMTS 13活性及其抑制物檢查可以協(xié)助診斷 ［2，5］。本研究中，2例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)TTP，因系統(tǒng)性紅斑狼瘡本身可以出現(xiàn)PLT減少、貧血、腎臟損害、發(fā)熱及神經(jīng)系統(tǒng)損害，鑒別兩者十分困難 ［10］，而ADAMTS 13活性重度減低伴ADAMTS 13抑制物陽性提示獲得性TTP存在。國外研究還通過對獲得性TTP患者的長期隨訪，認為獲得性TTP治療后緩解的患者ADAMTS 13活性持續(xù)降低，提示復(fù)發(fā)的高風險 ［11］。但該項檢查操作過程復(fù)雜，對實驗室要求較高，廣泛開展有一定難度。

PE是獲得性TTP治療的重要措施，通過補充ADAMTS 13，清除UL－vWF和ADAMTS 13抗體，可以快速逆轉(zhuǎn)疾病的進展 ［12］。本研究中，13例行PE治療的患者中，11例患者治療有效，于治療3～6 d后PLT、LDH恢復(fù)正常，8例患者于治療后5～14 d復(fù)查ADAMTS 13活性及其抑制物，其中7例ADAMTS 13活性恢復(fù)正常，ADAMTS 13抑制物陰性，1例ADAMTS 13活性明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)至10%以上，但ADAMTS 13抑制物仍陽性。4例死亡患者均為轉(zhuǎn)院而來，入院時病程已超過72 h，錯過了早期PE治療的搶救時機。國外文獻建議，PE治療在TTP確診后24 h內(nèi)進行，對于有意識障礙的患者，建議在確診后4 h內(nèi)進行 ［13］，而治療有效后，在PLT ＞150×10 9/L連續(xù)2 d可停用PE ［14］。

在獲得性TTP中，如ADAMTS 13活性重度減低，需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑抑制抗體持續(xù)產(chǎn)生，目前常用糖皮質(zhì)激素，也可加用長春新堿、環(huán)孢素A等 ［1］?？笴D 20單克隆抗體利妥昔單抗注射液(美羅華)近年來逐漸應(yīng)用于獲得性TTP的治療，且安全、有效，早期應(yīng)用，能減少PE次數(shù)，并可極大減少治療緩解后復(fù)發(fā)的概率 ［15－17］。McDonald等 ［18］研究顯示，PE聯(lián)合美羅華治療，會降低美羅華的谷濃度，但似乎并不影響其療效。國外文獻建議可以于PE治療后給以美羅華，并與下一次PE治療間隔12 h以上 ［5］。因美羅華價格昂貴，其臨床應(yīng)用受到一定限制。

綜上所述，獲得性TTP是一系列復(fù)雜的病理生理過程，除了要重視獲得性TTP本身外，還要注意部分繼發(fā)性TTP患者存在的特定病因，如HIV、腫瘤、造血干細胞移植后、自身免疫性疾病等，患者治療效果不佳或復(fù)發(fā)可能與原發(fā)病處理不得力有關(guān)。提高臨床對獲得性TTP的認識程度，并在PE、免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上提高綜合治療水平，對減少復(fù)發(fā)、改善獲得性TTP的長期預(yù)后具有重要意義。因獲得性TTP臨床少見，本研究樣本量較少，故深入認識獲得性TTP需要更多的經(jīng)驗積累。參考文獻

［1］中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識( 2012年版)［J］．中華血液學雜志，2012，33 (11) : 983－984.

［2］Zheng X，Chung D，Takayama TK，et al. Structure of von Willebrand factor－cleaving protease (ADAMTS 13)，a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．J Bio Chem，2001，276 (44) : 41059－41063.

［3］Qin Y，Su J，Huang SB，et al. The value of the determination of the ADAMTS 13 activity and its inhibitor in ITTP patients［J］．Acta Academiae Medicinae Nantong，2009，29 (6) : 437－438. (in Chinese)秦燕，蘇健，黃石兵，等. ADAMTS 13活性及抑制物測定在ITTP診斷中的價值［J］．南通醫(yī)學院學報，2009，29 (6) : 437 －438.

［4］Bell WR，Braine HG，Ness PM，et al. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura?。emolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients［J］．N Engl J Med，1991，325 (6) : 398－403.

［5］Blombery P，Scully M. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives［J］．J Blood Med，2014，5: 15 －23.

［6］于峰.在血栓性微血管病診治中需重視的幾個問題［J］．中華風濕病學雜志，2014，18 (5) : 289－291.

［7］Xin PL，Li CT，Liu DB，et al. Secondary thrombotic thrombocytopenic purpura: clinical analysis of 17 cases［J］．Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis，2014，20 (5) : 235－237，242. (in Chinese)辛鵬亮，李純團，劉德斌，等.繼發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜17例臨床分析［J］．血栓與止血學，2014，20 (5) : 235－237，242.

［8］Moake JL. Thrombotic microangiopathies［J］．N Engl J Med，2002，347 (8) : 589－600.

［9］George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010［J］．Blood，2010，116 (20) : 4060－4069.

［10］George JN，Vesely SK，James JA. Overlapping features of thrombotic thrombocytopenic purpura and systemic lupus erythematosus［J］．South Med J，2007，100 (5) : 512－514.

［11］Kremer Hovinga JA，Vesely SK，Terrell DR，et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．Blood，2010，115 (8) : 1500－1511.

［12］Zheng XL，Kaufman RM，Goodnough LT，et al. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity，inhibitor level，and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．Blood，2004，103 (11) : 4043－4049.

［13］Sadler JE. Von Willebrand factor，ADAMTS13，and thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．Blood，2008，112 (1 ) : 11 －18.

［14］Bandarenko N，Brecher ME. United States Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Apheresis Study Group (US TTP ASG) : multicenter survey and retrospective analysis of current effiacy of therapeutic plasma exchange ［J］．J Clin Apher，1998，13 (3) : 133－141.

［15］Scully M，McDonald V，Cavenagh J，et al. A phase 2 study of the safety and effiacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．Blood，2011，118 (7) : 1746－1753.

［16］Westwood JP，Webster H，McGuckin S，et al. Rituximab for thrombotic thrombocytopenic purpura: benefit of early administration during acute episodes and use of prophylaxis to prevent relapse［J］．J Thromb Haemost，2013，11 (3) : 481－490.

［17］Bresin E，Gastoldi S，Daina E，et al. Rituximab as pre－emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti－ADAMTS13 autoantibodies［J］．Thromb Haemost，2009，101 (2) : 233－238.

［18］McDonald V，Manns K，Mackie IJ，et al. Rituximab pharmacokinetics during the management of acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura［J］．J Thromb Haemost，2010，8 (6) : 1201－1208.

(收稿日期: 2015－01－23;修回日期: 2015－08－03)

(本文編輯:崔麗紅)

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