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輔助免疫治療對(duì)侵襲性真菌感染的作用

王姣焦孫航

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病毒性肝炎研究所，重慶400010)

關(guān)鍵詞〔〕侵襲性真菌感染；疫苗；集落刺激因子；炎性細(xì)胞因子；過繼免疫治療

第一作者：王姣焦(1988-)，女，在讀碩士，主要從事深部真菌感染的致病機(jī)制的研究。

侵襲性真菌感染又叫侵襲性真菌病(IFD)。主要病原菌為念珠菌、曲霉菌和隱球菌，其中最常見的致病真菌為假絲酵母菌，主要包括白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌和克柔假絲酵母菌。雖然，白假絲酵母菌占首位，但所占比例逐年下降，而其他假絲酵母菌引起的深部真菌感染正逐年上升〔1〕。正常情況下，寄生于人體內(nèi)的真菌不會(huì)危害機(jī)體，但當(dāng)機(jī)體的免疫狀態(tài)低下時(shí)就容易致病。在美國(guó)一個(gè)全國(guó)性的監(jiān)測(cè)研究表明，在重癥監(jiān)護(hù)病房的侵襲性真菌感染患者的死亡率為47%，而在普通病房的死亡率為29%，居院內(nèi)血液感染病原體第3位〔2〕。由于侵襲性真菌感染無(wú)特殊的臨床癥狀和體征，且往往被原發(fā)病或合并其他感染所掩蓋，目前尚無(wú)快速、可靠、有效的診斷方法；盡管已經(jīng)開發(fā)了許多有效的抗真菌藥物，但由于嚴(yán)重的毒副作用及耐藥菌株的出現(xiàn)，使侵襲性真菌感染的防治已成為臨床的棘手問題。進(jìn)一步了解深部真菌感染的發(fā)病機(jī)制和機(jī)體的免疫應(yīng)答，有助于新的抗真菌藥的開發(fā)或提供新的治療方法。

1侵襲性真菌感染時(shí)機(jī)體的免疫反應(yīng)

侵襲性真菌感染時(shí)，機(jī)體的免疫反應(yīng)對(duì)真菌病原體的清除起著非常重要的作用。機(jī)體的皮膚屏障、呼吸道、消化道及泌尿生殖道的黏膜上皮，微生物的拮抗及防御素等構(gòu)成了機(jī)體抗真菌感染的第一道防線；同時(shí)，吞噬細(xì)胞具有殺滅真菌及抑制真菌的生長(zhǎng)和感染的作用；且樹突細(xì)胞(DC)表面的模式識(shí)別受體(PRRs)能識(shí)別真菌細(xì)胞壁上的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，從而激發(fā)機(jī)體固有免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫并呈遞抗原肽給T 細(xì)胞〔3,4〕。

在適應(yīng)性免疫中，DC首先識(shí)別、呈遞抗原，然后通過不同的細(xì)胞信號(hào)因子通路誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(Th)分化成Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞或CD24+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)，引起一系列炎性細(xì)胞因子釋放。Th1細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-12、IL-18、干擾素(IFN)-γ；而Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13具有抑制效應(yīng)細(xì)胞的抗真菌作用〔3～5〕。近來(lái)，Th17在侵襲性真菌感染方面的作用也進(jìn)行了研究，但它在這方面的具體作用仍不是很清楚。Huang等〔6〕發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-17AR基因的小鼠患侵襲性真菌感染后死亡率增加并且增快；然而，也有報(bào)道說Th17細(xì)胞在某些真菌感染的小鼠動(dòng)物模型中具有損傷作用〔7〕。而Treg細(xì)胞則通過抑制Th17細(xì)胞亞群的擴(kuò)大和減少機(jī)體損傷來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th17的平衡〔8〕；同時(shí)，Treg細(xì)胞也能增加Th17細(xì)胞的反應(yīng)和促進(jìn)真菌的清除〔9〕。

2抗真菌免疫治療

近來(lái)，雖然已經(jīng)開發(fā)了許多有效的抗真菌藥物，但由于耐藥菌株的出現(xiàn)及其嚴(yán)重的毒副作用，使侵襲性真菌感染的防治成為臨床的棘手問題。1997年時(shí)就有學(xué)者提出，通過輔助免疫治療可減少傳統(tǒng)的抗真菌藥的劑量，縮短使用時(shí)間，增加抗真菌藥的效果，并減少其毒副作用。

2.1疫苗自從天花疫苗出現(xiàn)后，威脅人類幾百年的天花病毒便被徹底消滅了。隨后，也出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的致命的細(xì)菌和病毒的疫苗，但一直沒有抗真菌疫苗出現(xiàn)過。隨著侵襲性真菌感染的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，對(duì)真菌疫苗的研究也越來(lái)越受到相關(guān)人士的關(guān)注，目前也取得了一定程度的進(jìn)展?，F(xiàn)在，大多學(xué)者主要認(rèn)為單克隆抗體(mAbs)有助于增強(qiáng)機(jī)體對(duì)真菌的先天免疫反應(yīng)和Th1細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在1988年曾有文獻(xiàn)報(bào)道用抗新生隱球菌莢膜多糖的單克隆抗體治療感染的小鼠后，發(fā)現(xiàn)組織的隱球菌菌量減少，且小鼠的生存期延長(zhǎng)；更早期也報(bào)道了3例用兩性霉素B聯(lián)合抗新生隱球菌兔抗體治療急性隱球菌性腦膜炎的病人，他們發(fā)現(xiàn)有2名患者血清中隱球菌抗原滴度轉(zhuǎn)化為陰性?，F(xiàn)在已有2個(gè)抗真菌的單克隆抗體進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。mAb 18B7是一種抗新生隱球菌莢膜多糖的單克隆抗體，在臨床Ⅰ期劑量遞增研究中，發(fā)現(xiàn)mAb 18B7對(duì)新型隱球菌患者的治療是有效的。受試對(duì)象分為6個(gè)劑量組，在0.01、0.05、0.2、0.5 mg/kg mAb 18B7組的患者無(wú)明顯的副作用；1 mg/kg組的患者有輕微的副作用，如短暫的惡心、嘔吐、疼痛和蕁麻疹；而在2 mg/kg組的患者則會(huì)發(fā)生輕至中度的惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、肌痛等。以上這些數(shù)據(jù)表明，mAb 18B7最大單劑量為1 mg/kg〔10〕。另一個(gè)抗體是Mycograb，它是一種抗真菌熱休克蛋白90的單克隆抗體。Hodgetts等〔11〕在一個(gè)臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，Mycograb對(duì)廣泛的白色念珠菌屬有活性，且能夠增加兩性霉素B和卡泊芬凈的抗真菌作用。除了以上兩個(gè)抗體，目前還有一些其他抗體也在研究當(dāng)中，如煙曲霉細(xì)胞壁糖蛋白mAb A9、反β-1,3-葡聚糖mAb 2G8、抗甘露糖蛋白mAb C7、抗甘露聚糖mAb、抗糖mAb等。

Neely 等〔12〕用兩性霉素B結(jié)合人免疫球蛋白靜脈注射深部真菌感染的小鼠后，發(fā)現(xiàn)機(jī)體的抗真菌反應(yīng)能力增強(qiáng)，小鼠的生存期延長(zhǎng)。然而，免疫球蛋白對(duì)患者的作用仍具有爭(zhēng)議性。有學(xué)者對(duì)肝移植的患者給予免疫球蛋白和阿昔洛韋預(yù)防治療，結(jié)果和安慰劑組相比，真菌感染的發(fā)生率顯著減少。而另一學(xué)者在一項(xiàng)隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，接受免疫球蛋白的骨髓移植患者并沒有阻止嚴(yán)重的真菌感染的發(fā)生。

另一種真菌疫苗是細(xì)胞表面疫苗，凝集樣序列1(ALS1)基因的蛋白產(chǎn)物是一種黏附素，能調(diào)節(jié)白念珠菌與人體細(xì)胞的結(jié)合力。Ibrahim等〔13〕對(duì)接種致死劑量白色念珠菌的小鼠給予真菌疫苗(Als 1p)治療后發(fā)現(xiàn)，疫苗通過增加機(jī)體Th1免疫反應(yīng)提高小鼠的生存率。且對(duì)T細(xì)胞缺陷的小鼠無(wú)保護(hù)作用，但對(duì)B細(xì)胞缺陷的小鼠有保護(hù)作用，這表明Als 1p疫苗的作用機(jī)制是刺激細(xì)胞免疫，而不是體液免疫。另一個(gè)真菌疫苗是一個(gè)菌絲共表達(dá)基因(HYR 1)產(chǎn)物，它是一個(gè)真菌毒力因子，能夠抵抗吞噬細(xì)胞的殺傷作用。重組疫苗(HYR 1p)能夠改善小鼠播散性念珠菌病的嚴(yán)重程度〔14〕。

2.2集落刺激因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)是一種調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增殖和分化，分子量為22 kD的糖蛋白的細(xì)胞因子。 van Eijk等〔15〕發(fā)現(xiàn)GM-CSF可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的殼三糖甘酶的表達(dá)，而這種酶可破壞真菌細(xì)胞壁的幾丁質(zhì)物質(zhì)，從而起到殺真菌的作用。Vazquez等〔16〕對(duì)合并氟康唑難治性黏膜念珠菌病的艾滋病患者給予GM-CSF作為免疫輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀和體征改善，且沒有副作用。雖然，目前一些研究證明，GM-CSF對(duì)侵襲性真菌感染的治療是有益的，但目前的實(shí)驗(yàn)是有限的，尚缺乏對(duì)照實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，GM-CSF治療的時(shí)間不能太長(zhǎng)，否則容易引起嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏綜合征。

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖與分化，并增加中性粒細(xì)胞的抗真菌活性。Kullberg等〔17〕用重組小鼠粒細(xì)胞集落刺激因子(rG-CSF)治療非中性粒細(xì)胞減少的急性播散性念珠菌病小鼠，發(fā)現(xiàn)rG-CSF能增加粒細(xì)胞的抗真菌活性并把它們招募到感染的部位。因此，感染小鼠的死亡率明顯減少，腎、肝及脾臟的真菌的生長(zhǎng)也顯著減少；同時(shí)，在非中性粒細(xì)胞減少的侵襲性念珠菌病患者中做了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，他們用氟康唑聯(lián)合G-CSF治療患者后發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組(氟康唑)相比，實(shí)驗(yàn)組能更快的控制感染，并且無(wú)毒副作用。

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)對(duì)中性粒細(xì)胞的功能沒有影響，但能促進(jìn)單核細(xì)胞髓系祖細(xì)胞的增殖和分化，并能增強(qiáng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性、吞噬作用、超氧化物產(chǎn)生、趨化細(xì)胞因子和繼發(fā)性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Kuhara等〔18〕發(fā)現(xiàn)對(duì)侵襲性白色念珠菌感染的小鼠給予兩性霉素B(AMPH-B)和hM-CSF聯(lián)合治療后能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的抗真菌活性，導(dǎo)致小鼠的生存期顯著延長(zhǎng)。所以，他們希望AMPH-B和hM-CSF的聯(lián)合治療能提高AMPH-B的療效和減少抗真菌藥物的劑量。同時(shí)，一個(gè)臨床試驗(yàn)也顯示，與歷史對(duì)照組相比，接受hM-CSF作為輔助治療的侵襲性念珠菌感染的骨髓移植患者(其卡氏評(píng)分>20%)，其生存率也顯著提高。

2.3炎性細(xì)胞因子單獨(dú)使用抗真菌藥的效果并不理想，但促炎細(xì)胞因子的使用有助于增加機(jī)體的抗真菌反應(yīng)〔19〕。在急性膿毒癥時(shí)炎性細(xì)胞因子以勢(shì)不可擋之勢(shì)從機(jī)體中釋放，而在系統(tǒng)性念珠菌病時(shí)低得多。許多炎性細(xì)胞因子參與機(jī)體的抗真菌反應(yīng)，如IL-1、IL-17、IFN-γ、腫瘤壞死因子(TNF)等。但是，ILs和TNF易引起膿毒癥樣綜合征，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性的副作用。相比之下，IFN-γ更適合作為侵襲性真菌感染的免疫調(diào)節(jié)因子〔20〕。

Kullberg等〔17〕對(duì)急性播散性念珠菌感染的小鼠給予IFN-γ治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠中性粒細(xì)胞殺菌能力增強(qiáng)，小鼠腎、肝及脾臟的真菌量也減少。Pappas 等〔21〕對(duì)艾滋病相關(guān)的急性隱球菌性腦膜炎的患者使用rIFN-γ1b后發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組比較，rIFN-γ1b組能更快速地清除腦脊液中的真菌，并且無(wú)明顯得不良反應(yīng)。最近，Armstrong-James等〔22〕也發(fā)現(xiàn)，在腎移植的侵襲性真菌感染的患者中用IFN-γ作為輔助免疫治療是有益的。他們招募了臨床上7個(gè)腎移植并患有侵襲性真菌感染的患者，這7個(gè)患者都對(duì)傳統(tǒng)的抗真菌藥耐用，當(dāng)給予IFN-γ作為輔助免疫治療后，發(fā)現(xiàn)挽救了患者的生命，維持了移植的腎功能，長(zhǎng)期隨訪無(wú)感染復(fù)發(fā)，且無(wú)明顯的毒副作用。雖然，這些研究證明IFN-γ作為侵襲性真菌感染的輔助治療是有效的，但仍需要臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明IFN-γ作為侵襲性真菌感染的輔助治療是否真的有效。

TNF-α是一個(gè)促炎細(xì)胞因子，在抗真菌感染的先天免疫和適應(yīng)性免疫中起著重要作用。它能刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)白色念珠菌、煙曲霉和新生隱球菌的抗真菌作用，同時(shí)也能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL-12、IFN-γ等〔23〕。有學(xué)者在新生隱球菌動(dòng)物模型中證明，TNF-α能引發(fā)保護(hù)性的Th1免疫反應(yīng)；在侵襲性肺曲霉病的動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，TNF-α的消耗會(huì)導(dǎo)致小鼠真菌菌量和死亡率的增加。

IL-12是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一個(gè)重要的促炎細(xì)胞因子，并且能促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生。IL-15和IL-18也參與侵襲性真菌感染的固有免疫或適應(yīng)性免疫反應(yīng)。IL-15參與抗真菌固有免疫反應(yīng)，通過提高抗真菌中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞活性；IL-18參與抗真菌Th1反應(yīng)。

IL-4是一個(gè)參與抗真菌感染的Th2反應(yīng)的細(xì)胞因子，它也能抑制白色念珠菌感染時(shí)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬活性。Pina等〔24〕在肺副球孢子菌感染的小鼠動(dòng)物模型中證明，IL-4通過抑制Th1免疫反應(yīng)及IFN-γ的產(chǎn)生，引起機(jī)體損傷。IL-10也能抑制單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的抗真菌作用，在侵襲性念珠菌感染的模型中，IL-10也能抑制先天性和適應(yīng)性Th1抗真菌反應(yīng)。

2.4過繼免疫治療DC是一種功能強(qiáng)大的專職抗原遞呈細(xì)胞，是機(jī)體發(fā)生固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。DC疫苗的開發(fā)雖處于早期階段，但目前臨床上已有DC腫瘤疫苗用于腫瘤患者的治療〔25〕。同時(shí)，這個(gè)概念也被用于微生物抗原，包括真菌抗原。Perruccio等〔26〕認(rèn)為DC疫苗引發(fā)Th反應(yīng)主要依靠一個(gè)形態(tài)型特異性的方式，單細(xì)胞真菌形式(酵母和分生孢子)和相應(yīng)的真菌RNA誘導(dǎo)保護(hù)性的Th1反應(yīng)，而真菌菌絲則誘導(dǎo)非保護(hù)性的Th2反應(yīng)。有研究給念珠菌感染的小鼠皮下注射DC疫苗 (DC pulsed with Candida yeasts or yeast RNA)后，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)有IFN-γ產(chǎn)生，引起Th1反應(yīng)；但如果是靜脈注射DC疫苗的話就很少甚至不會(huì)引起Th1反應(yīng)，這說明了DC疫苗引發(fā)小鼠機(jī)體的反應(yīng)與其傳遞方式有關(guān)。靜脈注射DC疫苗主要定植在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肺，而皮下注射主要位于淋巴系統(tǒng)。也有研究在煙曲霉感染的小鼠中給予DC疫苗皮下注射后，同樣會(huì)引發(fā)Th1反應(yīng)，同時(shí)組織煙曲霉的菌量也會(huì)減少。

目前，也有大量的研究證明小鼠和人的自然殺傷細(xì)胞(NK)在體外對(duì)多種真菌都有抗菌作用。Bouzani等〔27〕在體外研究人類NK細(xì)胞與煙曲霉的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞通過引起IFN-γ的釋放直接損害真菌。Park等〔28〕也在中性粒細(xì)胞減少的侵襲性曲霉病小鼠模型中證明，NK細(xì)胞的保護(hù)作用來(lái)源于IFN-γ早期的釋放，釋放的IFN-γ能增加巨噬細(xì)胞的抗真菌活性，引起肺組織中干擾素誘導(dǎo)的趨化因子的釋放。其早期階段NK細(xì)胞是肺組織中IFN-γ最重要的來(lái)源，活化的NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有助于更快速的清除肺組織中的曲霉菌。

Cenci等〔29〕對(duì)侵襲性肺曲霉病的小鼠給予CD40+細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移后，小鼠的生存期延長(zhǎng)。而一般情況下CD80+T細(xì)胞對(duì)真菌和其他感染的保護(hù)作用取決于CD40+T細(xì)胞的幫助。

3結(jié)論

輔助免疫治療是一種合理的新的治療方法，它的主要目的在于改善患者對(duì)侵襲性真菌感染的免疫機(jī)制。吞噬細(xì)胞系統(tǒng)參與了侵襲性真菌感染的重要防御，輔助免疫治療能增加效應(yīng)細(xì)胞的抗真菌活性。雖然，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前研究已證明輔助免疫治療對(duì)侵襲性真菌感染是有效的，但尚缺乏臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這一點(diǎn)，在這方面值得進(jìn)一步深入研究。

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〔2014-11-20修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：孫航(1970-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事感染與免疫的研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81171543)

中圖分類號(hào)〔〕R329〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)23-6921-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.127