阿爾茨海默病診斷與治療策略

張營麗唐偉1王威2

(遵義醫(yī)學院，貴州遵義116021)

關(guān)鍵詞〔〕阿爾茨海默病(AD);神經(jīng)保護性治療；抗氧化劑

中圖分類號〔〕R743〔

基金項目：遼寧省科學技術(shù)計劃項目(2011010321-401)

通訊作者：王威(1979-)，女，博士，副教授,主要從事老年性癡呆康復研究。

1大連大學附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2大連大學附屬中山醫(yī)院康復科

第一作者：張營麗(1987-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事老年性癡呆研究。

研究表明〔1〕，全世界超過7 000萬人患有不同程度癡呆,其中阿爾茨海默病(AD)超過50%。每年在癡呆防治上的費用達到了3 150億美元〔2〕。本文就近年來AD臨床診斷及治療進展進行綜述。

1診斷

1.1生物標記物診斷AD患者在記憶和思維減退等癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年里，腦中已產(chǎn)生可測量的病理變化〔3〕。目前，生物標記物的研究有助于對AD早期甚至患病前進行篩查，并在疾病期做出正確診斷的一個重要突破點，近10余年來國內(nèi)外研究也集中于此〔4〕。生物標志物的研究著重觀察腦脊液(CSF)的變化，研究表明，對AD、輕度認知功能損害(MCI)和老年對照人群中的CSF進行隨訪，隨訪結(jié)果比較后對診斷AD具有穩(wěn)定的篩查和預測作用〔5〕。CSF中β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白是研究最多、最成熟的生物標記物〔6〕,尤其是Aβ1-42與tau蛋白的聯(lián)合應(yīng)用對于AD的早期診斷更有意義〔7〕。另外β位點淀粉樣蛋白前體裂解酶Ⅰ、Aβ寡聚體、血漿中Aβ及Aβ抗體、尿液中AD相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)等新一批的生物標記物也取得了很大的成果〔8〕，同時xMAP 質(zhì)譜法、蛋白組學等新型技術(shù)在生物標記物中的應(yīng)用必將進一步推動和完善AD 體液生物標志物的研究〔9〕。

1.2影像學檢查通過影像學的隨訪監(jiān)測，可觀察到AD發(fā)展的全程，為AD病理、解剖和臨床之間的聯(lián)系提供了可靠證據(jù)，為其診斷提供影像學依據(jù)〔10〕。主要影像學輔助檢查方法包括〔11〕磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、氫離子磁共振波譜(1H-MRS)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)。MRI是首選影像檢查方法〔12〕，既可以結(jié)構(gòu)成像又可以功能成像,通過線性測量與體積測量的研究方法對AD進行診斷。MRI結(jié)果顯示,從認知功能正常到認知功能障礙，再進展到臨床診斷AD，腦室體積在不斷擴大，海馬和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)在不斷萎縮〔13〕。此結(jié)果是預測MCI進展到AD的指標，其準確性為60%～70%〔14〕,內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)萎縮較海馬先出現(xiàn)，是更敏感的AD早期預測指標。2011年5月AD協(xié)會發(fā)表的AD新診斷標準也指出MRI腦組織萎縮對AD的診斷有重要的臨床價值〔15〕。

PET是一種先進的功能顯像技術(shù),通過反映葡萄糖代謝的顯像劑(18F-FDG),利用獨特的復合成像技術(shù)，顯示出AD病灶的分布及葡萄糖代謝變化，直接反映AD病變的特定部位及其此部位的代謝特征，較好地達到對AD診斷與鑒別診斷的目的〔16〕。PET對AD的診斷包括定性和定量兩方面，比臨床診斷方法(包括血液學檢查、反復神經(jīng)心理學測試、腦電圖和MRI顯像)提前2.5年檢出AD，其診斷AD的靈敏度和特異度均可達到93%〔17〕。因此運用PET技術(shù)可進一步提高AD早期診斷的準確度〔18〕。但PET檢查價格昂貴，臨床上與MRI檢查比較，并不具備更多的優(yōu)勢，臨床難以常規(guī)開展。

SPECT是一種較成熟的核素成像技術(shù),根據(jù)腦血流灌注的改變,反映腦血流灌注、能量代謝、神經(jīng)受體等功能變化，可鑒別AD與其他類型癡呆〔19〕。研究證實，AD疾病快速進展者呈現(xiàn)頂顳葉和額葉廣泛區(qū)域血流量減低，而緩慢進展者呈現(xiàn)半球小片散在的低灌注〔20〕,MCI患者呈現(xiàn)扣帶回的中部及后部低灌注〔21〕。而這些變化常反映疾病早期的病理生理異常，這對腦部病變的早期診斷、預后和療效觀察具有非常重要的意義。

1.3基因診斷目前，AD相關(guān)基因的遺傳學檢測在實驗室和臨床均有展開，并有可信度較高的專用儀器支持〔22〕。研究表明，遺傳和環(huán)境因素共同決定了AD的發(fā)病，單獨的某個基因既不具備充分的特異性，亦不具備敏感性，對AD患者的預測與診斷不準確。最近2個大型國際基因組研究表明〔23〕，組合的基因標記物能更準確地預測個體AD易感性，如載脂蛋白E4基因、叢生蛋白基因、磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白基因和補體成分3b/4b受體l基因均參與了大腦Aβ清除，組合后診斷AD準確性明顯提高。隨著人類基因組計劃的快速發(fā)展，在不久將來會很好地指導AD的預防、診斷與治療。

2治療

目前對AD治療的主要方法是藥物治療,治療原則為治療AD的基本癥狀,減緩AD進展速度,延緩AD的發(fā)生。在臨床上常用的藥物有:

2.1針對Aβ的相關(guān)藥物

2.1.1抑制Aβ生成通過對Aβ代謝通路中的藥物研究發(fā)現(xiàn) α、β、γ分泌酶抑制劑、Aβ聚合酶抑制等可減少Aβ的生成,抑制Aβ聚集,干預AD的發(fā)病進程，其中,β分泌酶抑制劑為治療AD的理想作用靶點〔24〕。這些藥僅對某些病程的部分癥狀有所改善,在全面有效改善AD患者的臨床癥狀上尚沒有很好的療效〔25〕。

2.1.2免疫治療免疫治療分為主動免疫和被動免疫，主動免疫疫苗是一種淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)合成劑，注入人體后可產(chǎn)生抗Aβ抗體，該抗體可以與Aβ結(jié)合后被排出體外，從而達到抑制Aβ聚集及沉積的作用。但是臨床實驗發(fā)現(xiàn)主動免疫的治療AD的療效并不顯著，且副作用較大，在臨床上沒有被推廣使用。被動免疫人工合成的抗體，注入體內(nèi)后直接對淀粉樣斑塊核心進行治療，抑制Aβ聚集并將Aβ排出體外，其動物實驗正在進行中,終有一天基因疫苗用于臨床成為可能。

2.1.3胰島素胰島素是一種多功能的生物活性物質(zhì)，其作用為支持神經(jīng)元存活，控制凋亡級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)學習和記憶功能等。研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可導致胰島素生物素效能下降，使APP異常裂解增多，Aβ生成增加，導致AD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑羅格列酮可以減輕胰島素抵抗狀態(tài)，減少腦內(nèi)Aβ含量，從而改善AD患者認知能力。臨床上還有靜脈或腦室內(nèi)注射胰島素的方法來改善AD患者的癥狀。

2.1.4金屬離子的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)鋅、銅、鐵、鈣(Ca2+)等可能與AD相關(guān)。鋅可使可溶性的Aβ沉積轉(zhuǎn)變成不溶性的Aβ沉積，調(diào)節(jié)Aβ沉積。Cu2+和Fe3+能促成一定程度的Aβ沉積。鈣離子拮抗劑可以抑制Ca2+的超載來達到對神經(jīng)細胞的保護作用。目前臨床應(yīng)用較多的藥物有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等。其中尼莫地平應(yīng)用最多，其特點為易通過血腦屏障、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有直接保護作用。

2.2膽堿能系統(tǒng)藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)是治療AD的一線藥物。歐洲神經(jīng)科學學會聯(lián)盟(EFNS)指南(2010年版)〔26〕、美國神經(jīng)病學研究院(ANN)質(zhì)量標準委員會制定的癡呆診療規(guī)范報告〔27〕中均推薦AChEI為輕、中度AD治療的首選藥物。目前，被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準藥物有他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏。他克林是最早用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑，但由于其副作用較大，臨床上很少使用。多奈哌齊是目前全世界應(yīng)用最廣泛的AChEI。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AchE具有更高的選擇性,能顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng),特別是大腦皮質(zhì)和基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿濃度,從而改善認知功能〔28〕。加蘭他敏和卡巴拉對改善輕中度AD患者的認知功能、日?；顒雍托袨橛酗@著療效。其中，多奈哌齊和加蘭他敏是AChEI中首選藥物，此外，卡巴拉汀和石杉堿甲也是AChEI的常用藥。米拉美林、占諾美林和沙可美麗是目前最常用的乙酰膽堿受體激動劑，其作用機制為促進神經(jīng)元生長，對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護作用，對AD患者的認知功能和動作行為有明顯的改善。

2.3神經(jīng)保護性治療

2.3.1抗炎癥治療流行病學研究及體內(nèi)外實驗證實,非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)能夠降低AD的發(fā)病風險，減輕AD癥狀。常用藥物有阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等，有關(guān)報道顯示:大劑量阿司匹林能顯著降低AD發(fā)病率，對認知功能有很好的改善。布洛芬投入臨床應(yīng)用的時間比較早，臨床觀察相對安全，其具有較好的治療AD的前景。

2.3.2抗氧化劑在AD發(fā)病過程中，氧化應(yīng)激與自由基毒性起著重要作用?？寡趸瘎┛汕宄w內(nèi)的自由基或防止自由基生成，具有保護神經(jīng)元和延緩AD病程進展的作用。目前常用的抗氧化劑有維生素E、C、褪黑素和司來吉林等，相關(guān)報道顯示，每天聯(lián)合使用維生素E和C可以降低AD的發(fā)病率，療效優(yōu)于單獨使用〔29〕。褪黑素具有抗氧化、抗衰老、抗細胞凋亡、抗神經(jīng)毒性等作用，可抑制Aβ形成和沉積,能夠改善AD患者的認知功能。司來吉林能夠抑制腦內(nèi)兒茶酚胺的降解、減少線粒體自由基的生成，從而延緩AD的進展。

2.3.3Tau蛋白去磷酸化治療Tau蛋白具有組裝和維持微管結(jié)構(gòu)的功能，當發(fā)生高度磷酸化時，Tau蛋白失去對穩(wěn)定微管的束縛，導致微管分解，促進神經(jīng)纖維退化，發(fā)生AD。Tau蛋白高度磷酸化是多種蛋白激酶的催化作用，其中最重要的激酶是Tau-蛋白磷酸化糖原合成激酶(GSK)-3β，抑制此酶可以防止Tau蛋白異常磷酸化，緩解AD的病情。

2.3.4神經(jīng)生長因子(NGF)NGF對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育等功能起調(diào)控作用,可阻礙Aβ的沉積、促進神經(jīng)細胞分化發(fā)育和誘導異常神經(jīng)細胞凋亡,改善AD患者的認知能力.但NGF不易通過血腦屏障，限制了其在臨床上的應(yīng)用，一種新型植入劑解決了此問題，為NGF應(yīng)用開辟了新的途徑〔30〕。

2.4干細胞治療干細胞是近年來整個生命科學領(lǐng)域的研究熱點。在特定條件下，干細胞可以增殖并定向分化成不同的功能細胞,因此對各個組織器官的更新及損傷修復起著非常重要的作用。干細胞及其制劑的研究為恢復大腦功能提供了廣闊的治療前景。目前多限于動物模型的實驗研究，真正用于人的臨床治療，仍然存在很多難題。隨著人們對干細胞生物學和AD機制的深入研究，干細胞替代治療取得很好的療效。

2.5其他治療方法對于治療AD這種多因素疾病而言,多種藥物聯(lián)合使用應(yīng)當是合理而有效的選擇。聯(lián)合用藥可以對疾病的多種致病途徑實現(xiàn)同時干預,并較低劑量達到治療作用〔31〕。 隨著多數(shù)藥物臨床試驗的失敗，AD非藥物治療顯得尤為重要〔32〕。多位學者開展了3R療法對老年癡呆的研究,Vidovich等〔33〕認為，再刺激等行為治療可以改善患者的認知功能障礙。3R療法的關(guān)鍵在于學習、反復練習、不斷強化，將訓練融入患者的日常生活，是一種新的康復訓練方法，使患者更好地回歸家庭與社會,具有重要的社會價值〔34〕。

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〔2013-06-21修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)