【摘要】肺動(dòng)脈高壓主要與血管因子失調(diào)、相關(guān)疾病及遺傳因素有關(guān)。最近出現(xiàn)了許多關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的分子遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)的研究，結(jié)合這些最新的研究對(duì)肺動(dòng)脈高壓病因及發(fā)病機(jī)制予以闡述。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.017

作者單位：266300 山東省青島市膠州中心醫(yī)院

Research Progress in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

LIU Yanli LI Chunlei　Jiaozhou Central Hospital of Qingdao City，Qingdao 266300，China

【Abstract】

Although the pathogenesis of most forms of pulmnary arterial hypertension is unknown，there have been many recent developments，espeliany pertaining to molecular genetiu and cell biology of pulmenary arterial hypertension. In this article，we discuss these developments and relate them to pulmonany artcrial hypertersion.

【Key words】Pulmonary arterial hypertension，Molecular genetecs，Cell bidolgy

1　肺動(dòng)脈高壓的定義與分類

肺動(dòng)脈高壓是指由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓≥25 mm Hg。2008年WHO第四屆肺動(dòng)脈高壓會(huì)議將其分為5類：動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓、左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病或（和）低氧所致的肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、未名多種因素機(jī)制所致肺動(dòng)脈高壓 ［1］。

2　肺動(dòng)脈高壓的病因和發(fā)病機(jī)制

2.1 血管因子失調(diào)

肺動(dòng)脈高壓存在著血管因子的失調(diào)，如可溶的血管黏附因子-1，促炎癥反應(yīng)因子，C反應(yīng)性蛋白等在肺動(dòng)脈高壓患者中明顯升高，被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的指標(biāo) ［2］。

2.1.1 內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）　已知內(nèi)皮素受體有內(nèi)皮素A受體、內(nèi)皮素B受體兩種，其中內(nèi)皮素A受體主要分布于肺血管平滑肌，對(duì)內(nèi)皮素-1的親和力高，而內(nèi)皮素B受體主要分布于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)內(nèi)皮素-3具有較高的親和力。近期報(bào)道慢性在小窩蛋白缺乏的大鼠中一氧化氮合酶（NOS）抑制劑阻止肺的有害重塑和肺動(dòng)脈高壓，近期報(bào)道稱一氧化氮與先天性心臟病導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān) ［3］。

2.1.2　硫化氫（H 2S）　近期研究發(fā)現(xiàn)H 2S作為抗氧化劑在肺動(dòng)脈高壓的氧化應(yīng)激中起到很重要的作用，此機(jī)制通過(guò)部分氧化型谷胱甘肽成分衰減實(shí)現(xiàn)的 ［4］。

2.1.3 血管內(nèi)皮（細(xì)胞）生長(zhǎng)因子（VEGF）　在新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）所表達(dá)的蛋白水平下調(diào)；體外實(shí)驗(yàn)中，NO能夠反轉(zhuǎn)抑制劑對(duì)于血管內(nèi)皮（細(xì)胞）生長(zhǎng)因子受體2（VEGF-2R）的抑制作用，VEGF 和NO促進(jìn)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患者的內(nèi)皮細(xì)胞形成 ［5］。

2.1.4 前列環(huán)素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）　前列環(huán)素具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，血栓素則使血管收縮。而二者平衡則是維持肺動(dòng)脈血管正常緊張性的重要因素。環(huán)氧化酶-2（COX-2）對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的弱化作用與前列環(huán)素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）有密切關(guān)系，通常認(rèn)為肺動(dòng)脈壓力與右心室收縮末期壓力（RVESP）有關(guān)，而COX-2的基因缺失使肺動(dòng)脈對(duì)于血栓素A 2（TXA 2）的敏感性增高，促進(jìn)血栓形成，從而加重肺動(dòng)脈高壓。

2.1.5 腎上腺髓質(zhì)素 腎上腺髓質(zhì)素能擴(kuò)張肺血管，增加肺血流量。有報(bào)道 ［6］顯示在體外實(shí)驗(yàn)中，外源性腎上腺髓質(zhì)素可使內(nèi)毒素引起的肺動(dòng)脈壓力下降。另有報(bào)道 ［7］說(shuō)明在缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中，腎上腺髓質(zhì)素使內(nèi)皮素-1的基因表達(dá)下降，同時(shí)使內(nèi)皮素B型受體表達(dá)增強(qiáng)。有可能為肺動(dòng)脈高壓的治療開辟一條新路。

2.1.6 鈣離子通道 細(xì)胞質(zhì)中（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）的鈣離子濃度是引起肺血管收縮和血管內(nèi)皮細(xì)胞增值的重要啟動(dòng)機(jī)制，細(xì)胞外鈣和游離鈣離子阻止肺血管收縮和血管內(nèi)皮細(xì)胞增值，近年來(lái)對(duì)于鈣離子儲(chǔ)存器中的間質(zhì)交互蛋白（STIM）研究較多，STIM有兩個(gè)亞型：STIM1和STIM2。STIM2能夠在STIM1缺失的情況下即使鈣離子低流入也能重組鈣離子儲(chǔ)存器。

2.2 遺傳變異

大多情況和染色體2的變異有關(guān)，而染色體編碼骨形態(tài)生成蛋白受體2，這個(gè)受體異常被認(rèn)為可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖反應(yīng)的調(diào)節(jié)異常，可以在伴隨肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)疾病中見(jiàn)到（如硬皮病、門靜脈高壓和人體免疫缺陷病毒感染）。

2.2.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP） 家族自發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的基因定位于2q31-32，此點(diǎn)正是骨形態(tài)生成蛋白受體2（BMPR-II）的突變位置，同時(shí)此位置見(jiàn)于2/3家族自發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者和20%散發(fā)的肺動(dòng)脈高壓患者，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是β型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的超家族成員，BMP是多作用蛋白，對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和凋亡都有作用。對(duì)于上述肺動(dòng)脈高壓患者的研究中得出，無(wú)論此類患者的病因如何，在他們的肺中血管信號(hào)傳導(dǎo)途徑-血管生成素1 （AP1）/促血管生成素受體2（TIE2）存在缺陷，且其水平是上調(diào)的。有學(xué)者 ［8］證實(shí)BMPR-II在缺氧誘導(dǎo)下的肺動(dòng)脈高壓的大鼠有高表達(dá)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白的阻滯劑可抑制上皮細(xì)胞的凋亡。

2.2.2 血清素途徑 大約1/3的肺動(dòng)脈高壓與5-羥色胺有關(guān)，5-羥色胺在細(xì)胞膜上與特定的受體結(jié)合從而導(dǎo)致血管收縮。有報(bào)道 ［9］顯示內(nèi)源性5-羥色胺可激活相應(yīng)受體包含RhoA/Rho激酶依賴的途徑，使Ca通道的敏感性增高。截去C-羧基端的5-羥色胺2B的突變體的受體使一氧化氮的耦合能力下降，比野生型基因的受體更能促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮增殖 ［10］。

3　總結(jié)

不同疾病所致肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制并不完全一樣，可能由基因、環(huán)境因素、獲得性的失調(diào)等多種原因引起。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究和理解，將使我們能夠更好的認(rèn)識(shí)疾病并對(duì)患者做出更為準(zhǔn)確的評(píng)估，從而取得更好的治療效果。