【摘要】細(xì)胞免疫比體液免疫在抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮著更重要的作用，在抗腫瘤效應(yīng)中起主導(dǎo)作用。細(xì)胞免疫機(jī)制中起主要作用的效應(yīng)細(xì)胞有CTL、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；另外，中性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞也參與部分抗腫瘤作用。本文綜述了CIK細(xì)胞和DC的一些基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀及近年的臨床應(yīng)用情況。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.02.007

作者單位：114000鞍山市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科

The Application of Malignant Tumor Cells Immunotherapy

QIAO Yuning　Anshan tumor hospital clinical laboratory，114000 Anshan，China

【Abstract】

Cellular immunity than humoral immunity in the anti-tumor effect plays a more important role，plays a leading role in the anti-tumor effect. Cellular immune mechanism plays a main role in the effect of cell CTL and NK cells and macrophages; In addition，neutral cells，eosinophils also part of antitumor effect. The CIK cells and DC is reviewed in this paper some basic research present situation and recent clinical application.

【Key words】CIK cells，DC，Cancer

免疫細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要組成部分，通過(guò)產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和免疫因子以及免疫細(xì)胞本身完成其免疫功能；免疫細(xì)胞的功能受多種細(xì)胞因子和免疫因子的調(diào)控；免疫細(xì)胞的衰退、凋亡和耐受凋亡對(duì)于機(jī)體免疫功能有明顯的影響，是免疫調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一 ［1］。

1　CIK 細(xì)胞的來(lái)源和表型特征

細(xì)胞內(nèi)p53 蛋白的含量可影響細(xì)胞對(duì)外在刺激的反應(yīng)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)p53 含量少時(shí)、面對(duì)外界的刺激細(xì)胞傾向于進(jìn)行cell cycle arrest，而若當(dāng)細(xì)胞內(nèi)p53 含量高時(shí)、細(xì)胞則傾向于進(jìn)行apoptosis；因此我們認(rèn)為HT1376 與5637 這二株細(xì)胞之所以特別容易產(chǎn)生apoptosis，可能的另一個(gè)原因即是細(xì)胞中所含的mutant p53 穩(wěn)定了 （stablize） wild type p53（Bullock AN et al.，2001），使得wild type p53 半生期延長(zhǎng)，因此wild type p53 在細(xì)胞內(nèi)的含量增加，促使凋亡現(xiàn)象容易發(fā)生。

2　CIK細(xì)胞的抗腫瘤作用機(jī)理

不論內(nèi)生性的或由外在因子皆會(huì)引起人體內(nèi)不斷形成活性氧和自由基。所幸在人體中具有抗氧化的防御系統(tǒng)來(lái)預(yù)防這些傷害。正常情形下生物體所產(chǎn)生的自由基和對(duì)抗這些自由基的抗氧化系統(tǒng)會(huì)達(dá)成平衡狀態(tài)，然而此種平衡會(huì)因疾病或營(yíng)養(yǎng)不良而遭到破壞，傾向氧化的一邊，此種不平衡狀態(tài)稱之為氧化壓力 ［2］?；蚨际怯晒潭ǖ膲A基序列組成，以表現(xiàn)一種生理機(jī)能，然而事實(shí)上，同一個(gè)基因在不同的個(gè)體，會(huì)有少數(shù)的堿基發(fā)生突變，這些突變不至于影響整體生理反應(yīng)，只會(huì)造成部分的基因表現(xiàn)略有不同，這種差異即稱為基因多型性。

p53 基因的產(chǎn)物稱作p53 蛋白質(zhì)，是位于細(xì)胞核內(nèi)的一個(gè)磷酸化蛋白，可做為轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor），它的分子量為53 kD，全長(zhǎng)有393 個(gè)胺基酸，其結(jié)構(gòu)由N 端至C 端可分為數(shù)個(gè)功能區(qū)（functional domains），依次是第1-60 個(gè)胺基酸為transactivation domain，第63-97 個(gè)胺基酸為prolinerich SH3 ligand domain，第102-292 個(gè)胺基酸為DNA binding domain，第323-356 個(gè)胺基酸為 oligomerization domain，以及最靠近C 端的regulatory domain （第363-393 個(gè)胺基酸），此外在靠近C 端的區(qū)域有三段胺基酸序列與p53 進(jìn)入細(xì)胞核有關(guān)，稱為nuclear localization sequence （NLS），分別是第316-325、369-375、379-384 個(gè)胺基酸。正常情況下、細(xì)胞不受刺激時(shí)，p53 蛋白沒(méi)有什么活性，但是當(dāng)細(xì)胞受到刺激，p53蛋白活化后，p53 會(huì)借著oligomerization domain 形成四套體（tetramer），然后以DNA binding domain 的部位結(jié)合到具有consensus target sequence 的DNA 序列上（El-Deiry WS et al.，1992），并利用transactivation domain 活化下游基因的表現(xiàn)，進(jìn)而參與細(xì)胞內(nèi)cell cycle arrest、apoptosis、differentiation、senescence、DNA repair 與抑制血管增生等反應(yīng)。

3　細(xì)胞免疫治療惡性腫瘤的應(yīng)用

例如在許多細(xì)胞中，p53 蛋白導(dǎo)致細(xì)胞凋亡時(shí)并不需要任何基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄 （transcription） 或是蛋白質(zhì)的合成（Caelles C et al.，1994；Wagner AJ et al.，1994）；再者，不具轉(zhuǎn)錄活性的突變型p53 蛋白 （p53gln22，ser23）或經(jīng)刪除1-214 胺基酸序列的突變型p53 蛋白雖然失去做為轉(zhuǎn)錄因子的能力或是無(wú)法再與DNA 結(jié)合，可是它們?nèi)匀豢梢砸鸺?xì)胞凋亡 ［3］。

事實(shí)上，TNF-α即為自然免疫（innate immunity）中主要的調(diào)控者，它可促進(jìn) 級(jí)調(diào)控者（secondary mediators）的分泌而使血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙擴(kuò)大促進(jìn)與發(fā)炎有關(guān)的細(xì)胞聚集到有發(fā)炎反應(yīng)的區(qū)域。在罹患硅肺癥與塵肺癥的患者體內(nèi)，TNF-α的濃度就顯著高于一般族群。TNF-α也是一種內(nèi)生性的腫瘤促進(jìn)因子，是在人類致癌過(guò)程中一個(gè)重要的分子；雖然在臨床上或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以高濃度的TNF-α處理腫瘤周圍，可以選擇性的破壞腫瘤上新生的血管，但內(nèi)生性且慢性生成的TNF-α卻可能會(huì)促使啟始細(xì)胞發(fā)展成表皮惡性腫瘤。

DC-CIK細(xì)胞免疫治療，就是將DC和CIK細(xì)胞在特定條件下進(jìn)行體外培養(yǎng)后，再回輸給人體的治療方法，用以輔助或者刺激人體自身免疫系統(tǒng)，完善或增強(qiáng)人體的免疫機(jī)能，達(dá)到抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前用此方法治療惡性腫瘤，已顯示出一定的效果。

4　結(jié)論

K-DC在聯(lián)合抗腫瘤治療中具有廣泛的應(yīng)用前景，渴望成為腫瘤細(xì)胞免疫治療的首選方法，目前這種方法已經(jīng)進(jìn)入臨床治療。該方法與放療、化療、手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，將有助于減少惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高臨床療效，改善病人的生活質(zhì)量。