【摘要】目的 不同患者對(duì)治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物的耐受程度。方法 在治療的過程中根據(jù)患者對(duì)抗病毒藥物的不良反應(yīng)的問題，查找病情反復(fù)發(fā)作時(shí)的原因，探求滿意的治療終點(diǎn)。結(jié)果 在臨床上在對(duì)治療前后對(duì)療效、耐藥兩個(gè)方面進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在慢性乙型肝炎防治上應(yīng)可以動(dòng)態(tài)檢測(cè)。結(jié)論 對(duì)抗病毒藥物進(jìn)行檢測(cè)有助于阻止肝炎發(fā)作。

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.06.048

工作單位：152511黑龍江省雙豐林業(yè)局職工醫(yī)院

Chronic Hepatitis B Virus Drug-resistant Strains of the Monitoring

ZHANG Xuefeng Shuangfeng Forestry Bureau hospitals in Heilongjiang province，Yichun 152511，China

【Abstract】

Objective For treatment of chronic hepatitis b patients with different tolerance levels of antiviral drugs. Methods The treatment according to the patient for antiviral drug side effects questions，find causes repeated episodes of illness，seek a satisfactory end point. Results Before and after the treatment in the clinical efficacy，two aspects of drug resistance monitoring，in the control of chronic hepatitis b should be dynamically detected. Conclusion The antiviral drug detection helps prevent hepatitis outbreak.

【Key words】Chronic hepatitis b，Drug，Monitoring

慢性乙型肝炎是病毒感染導(dǎo)致的一種慢性疾病，抗病毒是治療乙肝的首選方法。不是所有的患者都需要抗病毒治療，要根據(jù)不同病人的不同情況，選擇最適合的治療方案。目前的抗病毒治療藥物有著直接抑制病毒的作用，但是隨著核苷類似物的廣泛應(yīng)用和拉米夫定耐藥株的不斷出現(xiàn)，在治療過程會(huì)遇到諸多問題。因此，在治療過程中定期監(jiān)測(cè)可以提高長(zhǎng)期治療應(yīng)答率、減少耐藥性 ［1］。

1 慢性乙型肝炎抗病毒藥物

1.1 干擾素

1.1.1 效果 干擾素用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，它能夠增強(qiáng)患者對(duì)病毒的免疫清除能力，使之在停藥后可以維持免疫應(yīng)答，減少?gòu)?fù)發(fā)率 ［2］。

1.1.2 療效觀察 干擾素持續(xù)治療后，持續(xù)應(yīng)答的陰性預(yù)測(cè)率會(huì)更高。治療20周后，慢性乙型肝炎的血清HBV DNA應(yīng)答模式出現(xiàn)明顯下降和延遲下降，而且是停藥后病情穩(wěn)定。

1.1.3 干擾素治療的監(jiān)測(cè) 治療過程中需要一周檢查1次血常規(guī)；每月做一次ALT、AST的生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)；每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、HBV DNA;同時(shí)服用該抗病毒藥物后，要按照先后服用的時(shí)間，觀察藥物潛在副作用和試驗(yàn)中發(fā)生的副作用等 ［3］。

1.2 拉米夫定

1.2.1 效果 HBeAg陽(yáng)性患者每日口服拉米夫定，治療后一個(gè)月血清HBV DNA的中位數(shù)水平明顯下降，經(jīng)50周治療后，檢測(cè)陰轉(zhuǎn)者可達(dá)45％，ALT水平下降。

1.2.2 療效觀察 HBeAg陰轉(zhuǎn)率與患者接受治療時(shí)基線水平有關(guān)，治療后發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換的患者持續(xù)應(yīng)答率高，其對(duì)反復(fù)發(fā)作的患者起到明顯改善作用：采用拉米夫定治療后，患者肝組織炎癥壞死指數(shù)下降，肝硬化患者出現(xiàn)肝功能的改善，延長(zhǎng)生存期。

1.3 阿德福韋酯

1.3.1 效果 經(jīng)臨床研究結(jié)果證實(shí)，阿德福韋酯能明顯抑制病毒復(fù)制，對(duì)耐藥患者也有明顯改善。

1.3.2 療效觀察 阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者，有利于明顯抑制HBV DNA復(fù)制，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。拉米夫定耐藥患者經(jīng)聯(lián)合治療HBV DNA后水平明顯下降，而單藥和聯(lián)合治療后并沒有明顯差異。

1.3.3 使用注意事項(xiàng) 此藥較大劑量服用后，會(huì)有一定腎毒性。所以，對(duì)服用阿德福韋酯治療者，需定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷。

對(duì)有治療指征的其他特殊患者應(yīng)用免疫抑制劑；對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥突變的患者應(yīng)當(dāng)改變治療方法；對(duì)完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者應(yīng)繼續(xù)同種藥物治療；對(duì)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者采用的是耐藥率高的藥物，可以應(yīng)加用另一種藥物聯(lián)合治療。如果耐藥率相對(duì)較低的藥物，可繼續(xù)同種藥物治療至50周；對(duì)無應(yīng)答的患者應(yīng)聯(lián)合治療，需要監(jiān)測(cè)e抗原水平后來決定是否改變治療策略。

2 慢性乙型肝炎抗病毒藥物耐藥株的監(jiān)測(cè)

2.1 生化學(xué)應(yīng)答

生化學(xué)應(yīng)答的檢測(cè)指標(biāo)主要就是血清ALT的水平檢測(cè)，它的正?；磻?yīng)被用于治療后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答

2.2.1 血清DNA測(cè)定原理 將待檢測(cè)DNA片段用限制性內(nèi)切酶酶切，然后將酶與PCR引物部分重疊，根據(jù)DNA片段的大小來完全配對(duì)，當(dāng)寡聚PNA與突變模板出現(xiàn)錯(cuò)配時(shí)，根據(jù)電泳結(jié)果判斷是否含有變異序列，以此來判斷病毒是否復(fù)制，該方法廣泛可用于耐藥株檢測(cè)。

2.2.2 檢測(cè)治療前、后的血清HBV DNA定量水平 DNA的檢測(cè)水平直接反應(yīng)患者是否已經(jīng)進(jìn)入免疫清除期，對(duì)臨床選擇藥物的種類有幫助。DNA的下降速度和幅度在決定治療的策略方面起到關(guān)鍵作用，也可以利用它的反彈來檢測(cè)耐藥的發(fā)生。DNA檢測(cè)方法具有靈敏性和特異性，檢測(cè)域值越低越好。

2.3 血清學(xué)應(yīng)答

患者經(jīng)過治療后出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，就表明疾病得到緩解，肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率在降低，而且在臨床上最接近治愈的指標(biāo)。

3 相應(yīng)藥物的監(jiān)測(cè)

治療結(jié)束后要定期隨訪，定期檢測(cè)ALT、HBV血清標(biāo)志物和HBV。

3.1 干擾素治療后的監(jiān)測(cè)

干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用，在慢性乙型肝炎的治療中仍廣泛應(yīng)用。但干擾素具有特殊性，在治療過程中每月復(fù)查肝功能和血常規(guī)，還要注意抗核抗體和精神狀態(tài)的變化，對(duì) HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，根據(jù)血清HBV DNA水平和變化可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)效干擾素的遠(yuǎn)期療效，慢性乙型肝炎經(jīng)長(zhǎng)效干擾素治療 ［3］。

3.2 核苷類藥物治療后的監(jiān)測(cè)

核營(yíng)類似物在治療慢性乙型肝炎后的監(jiān)測(cè)，重點(diǎn)是確定監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和監(jiān)測(cè)指標(biāo)，監(jiān)測(cè)指標(biāo)是定量檢測(cè)血清 HBV DNA水平。在核苷類藥物治療過程中，患者的血清HBV DNA水平如果被抑制，就標(biāo)志著 HBV基因組的位點(diǎn)發(fā)生改變，最后出現(xiàn)抑制作用下降。在臨床耐藥監(jiān)測(cè)時(shí)，注意要應(yīng)用堿基序列分析法直接測(cè)序克隆測(cè)序，保證有充足的基因片段，有利于檢測(cè)的靈敏度。目前，對(duì)慢性乙型肝炎患者的血清 HBV DNA低于檢測(cè)限后鞏固多長(zhǎng)時(shí)間尚未定論，應(yīng)加強(qiáng)這方面的檢測(cè) ［4］。

4 結(jié)論

對(duì)治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物的進(jìn)行檢測(cè)，臨床上根據(jù)患者對(duì)抗病毒藥物的不良反應(yīng)，實(shí)施有效的治療。