【摘要】線粒體疾病通常累及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)具有高度差異，基因檢測(cè)為線粒體疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本文中患兒為生后即以反應(yīng)差、酸中毒、貧血發(fā)病，給予基因檢測(cè)確診為聯(lián)合氧化磷酸化缺陷14型。此病非常罕見(jiàn)，資料顯示僅有兩例報(bào)道。其父母分別含有一個(gè)突變基因，且這兩個(gè)突變均未見(jiàn)報(bào)道。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.25.064

作者單位：250013 山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院

通訊作者：朱薇薇，E-mail：weiweikeyan@163.com

Clinical Analysis of 1 Case With Rare Mitochondrial Disease

BI Meirong　WANG Ying　XU Mi　ZHU Weiwei　Affiliated Central Hospital in Jinan City of Shandong Univeristy，Jinan 250013，China

【Abstract】

Mitochondrial diseases usually involve multiple organ systems，present with a greatness diversity of clinical manifestations，genetic testing is the gold standard for the diagnosis of mitochondrial diseases，here we present a case of disease，a baby with poor response，acidosis and anemia after born was finally diagnosed with the combined oxidative phosphorylation defect type 14 by genetic testing，the disease is rare and only two cases are reported，their parents each contain a mutated gene which is not present in current documents.

【Key words】Mitochondrial diseases，Acidosis，Genetic testing

患兒，女，出生半天。主因反應(yīng)欠佳、皮膚蒼白、拒奶入院?；純合礕2P3，足月?lián)衿谄蕦m產(chǎn)娩出，雙胎之次女，出生體重2.24 kg，生后Apagar評(píng)分1 min、5 min均為10分?；純骸皩m內(nèi)發(fā)育遲緩”，有一兄，于2個(gè)月時(shí)不明原因死亡。余無(wú)特殊家族史，其父母非近親結(jié)婚。入院查體：新生兒貌，對(duì)外刺激反應(yīng)差，哭聲弱，全身皮膚蒼白，前囟平坦，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。心音尚有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部無(wú)膨隆，肝臟肋下1 cm可觸及，質(zhì)軟，腸鳴音存在，四肢肌張力低，原始反射引出不全。四肢末梢涼，毛細(xì)血管充盈時(shí)間為4～5 s。經(jīng)皮血氧飽和度77%（面罩吸氧2 L/min下），微量血測(cè)血糖為4.4 mmol/L?；純喝朐汉蠹辈檠?，血?dú)夥治鍪荆貉醴謮?26.00 mm Hg，乳酸6.70 mmol/L，氯108.0 mmol/L，二氧化碳分壓（PCO 2）32.0 mm Hg，鉀（K）4.4 mmol/L，酸堿度（pH）7.280；血氨30 μmol/L；血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）17.50×10 9，中性粒細(xì)胞百分比63.30%，淋巴細(xì)胞百分比24.00%，紅細(xì)胞壓積（HCT）31.10%，血紅蛋白（HGB）94 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）2.34×10 12/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）207×10 9/L，；C反應(yīng)蛋白＜0.5 mg/L，降鈣素原（PCTm）0.660 ng/ml；提示酸中毒、新生兒貧血，給予小蘇打糾正酸中毒、擴(kuò)容、nCPAP等治療，患兒入院半天左右無(wú)誘因出現(xiàn)呼吸困難、三凹征陽(yáng)性，血氧飽和度降至70%～80%，急查血?dú)夥治鍪荆喝樗?4.30 mmol/L，紅細(xì)胞壓積23.00%，總血紅蛋白濃度75 g/L，二氧化碳分壓20.0 mm Hg，氧分壓50.0 mm Hg，酸堿度7.180。分析患兒存在難以糾正的酸中毒及貧血，結(jié)合患兒曾有一兄2個(gè)月時(shí)不明原因死亡，考慮此患兒遺傳代謝病不能排除，給予遺傳代謝病血、尿篩查。10 d后遺傳代謝病檢查結(jié)果示：提示存在乳酸血癥考慮為高乳酸血癥（戊二酸血癥Ⅰ型？高脯氨酸血癥？）。診斷為高乳酸血癥，給予飲食治療、糾正酸中毒、輸血等治療，患兒吃奶、反應(yīng)好轉(zhuǎn)，于生后15 d好轉(zhuǎn)出院。生后一個(gè)月患兒來(lái)院復(fù)查，仍反應(yīng)差，吃奶欠佳。查體：神志清，反應(yīng)差，呼吸平穩(wěn)，全身皮膚略蒼白，前囟平坦，頸無(wú)抵抗感。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心率125次/分，心音尚有力，未聞及病理性雜音。腹軟，肝肋下3 cm可觸及，質(zhì)韌，脾未觸及腫大，四肢肌張力略低。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.40×10 9/L，中性粒細(xì)胞百分比32.90%，淋巴細(xì)胞百分比51.40%，血紅蛋白91 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.94×10 12/L，血小板計(jì)數(shù)270×10 9/L。肝功示：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶641 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶44 U/L，堿性磷酸酶418 U/L，總膽汁酸192.7 μmol/L。血?dú)夥治觯核釅A度7.250，標(biāo)準(zhǔn)剩余堿-16.00 mmol/L，實(shí)際剩余堿-17.60 mmol/L，乳酸14.60 mmol/L，葡萄糖6.2 mmol/L，鉀3.3 mmol/L，氧分壓178.0 mm Hg，二氧化碳分壓22.0 mm Hg。患兒入院后雖然給予反復(fù)靜點(diǎn)小蘇打糾正酸中毒，仍病情逐漸加重，建議家長(zhǎng)再次行血、尿遺傳代謝病篩查，并給予基因檢測(cè)，結(jié)果回示：監(jiān)測(cè)受檢者與遺傳病綜合檢測(cè)相關(guān)基因，對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，確定了可能的基因突變，并對(duì)患者及其父母進(jìn)行一代測(cè)序驗(yàn)證，提示為常染色體隱性遺傳的聯(lián)合氧化磷酸化缺陷14型。

2　討論

線粒體?。∕D）是指原發(fā)于線粒體能量合成系統(tǒng)功能異常所引起的一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對(duì)能量的依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣?，如果病變以中樞神?jīng)系統(tǒng)為主，稱為線粒體腦?。蝗绻∽円怨趋兰橹?，稱為線粒體肌?。蝗绻∽兺瑫r(shí)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌，則稱為線粒體腦肌病。目前已知有五種原因可導(dǎo)致線粒體能量合成系統(tǒng)功能異常，包括線粒體呼吸鏈功能障礙、丙酮酸代謝障礙、三羧酸循環(huán)障礙、脂肪酸氧化障礙和肌酸代謝障礙，其中由線粒體DNA （mtDNA）和核DNA（nDNA）突變所致呼吸鏈傳遞障礙是MD最常見(jiàn)的原因 ［1］。線粒體疾病通常累計(jì)多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異。由于線粒體基因組和生化的復(fù)雜性，使線粒體疾病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，表現(xiàn)型很不一致。不同的mtDNA突變可導(dǎo)致相同疾病，而同一突變也可引起不同表型，并且通常與突變mtDNA的異質(zhì)性水平和組織分布相關(guān)?；驕y(cè)定是診斷線粒體病的金標(biāo)準(zhǔn)，線粒體呼吸鏈酶由mtDNA和nDNA共同編碼的產(chǎn)物，除復(fù)合體Ⅱ全部由nDNA編碼以外，其余復(fù)合體均由mtDNA和nDNA共同編碼 ［2-3］。至今為止，線粒體的權(quán)威網(wǎng)站Mitomap上公布證實(shí)和疑似致病突變達(dá)600多種，包括點(diǎn)突變、基因缺失、插入及重排 ［4］。目前發(fā)現(xiàn)基因型和臨床表現(xiàn)存在一定相關(guān)性。此患兒以反應(yīng)低下、貧血、肝功損害為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)綜合征，基因測(cè)定顯示為聯(lián)合氧化磷酸化缺陷14型。聯(lián)合氧化磷酸化缺陷14型（COXPD14，QMIM：614946）是一種由線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的常染色體遺傳的臨床異質(zhì)性多系統(tǒng)疾病，一般出生時(shí)或出生后發(fā)病，臨床特征有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、癲癇、乳酸性酸中毒、腦病，心肌病、肝功能異常。此類疾病非常罕見(jiàn)，Elo et al.（2012）曾報(bào)道了2例由FARS2基因突變導(dǎo)致的致病性癲癇線粒體疾病。此患兒攜帶FARS2基因c550G＞T（p.D184Y）雜合突變和c.925G雜合突變，兩個(gè)突變分別來(lái)自母親和父親，這兩個(gè)突變目前均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。