趙佳

紅河衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，云南蒙自 661100

個(gè)舊地處云南南部，是全國最大的錫產(chǎn)地，也是世界最早的產(chǎn)錫基地之一，因此被譽(yù)為錫都。同時(shí)個(gè)舊也是世界上肺癌發(fā)生率較高的地區(qū)之一。從1975年周總理指示“一定要解決云南錫礦工人的肺癌防治”到現(xiàn)今已過去40年，對個(gè)舊肺癌的研究一直未曾間斷過。

1 對錫礦工人肺癌的病因?qū)W研究

1.1 錫礦工人患肺癌的歷史

個(gè)舊采礦史可追溯到西漢時(shí)期，長久的井下采礦，個(gè)舊肺癌的發(fā)病率高由來已久。1964年,相關(guān)醫(yī)學(xué)專家和當(dāng)時(shí)云錫醫(yī)院院長譚文肅采用回顧性調(diào)查，收集了從1957—1964年期間的83例肺癌病例，這些患者均在云錫公司所屬廠礦工作。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)肺癌患者有相同的職業(yè)暴露史，即井下采礦工作經(jīng)歷，所以專家們初步推斷，個(gè)舊肺癌的發(fā)病率高主要與工人井下作業(yè)環(huán)境有關(guān)。

但當(dāng)時(shí)由于樣本數(shù)量較小，不能提供充分的科學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步說明井下作業(yè)環(huán)境就是引起個(gè)舊礦工肺癌高發(fā)的病因[1]。

1.2 病因?qū)W調(diào)查

1975年2月在周恩來總理的特別關(guān)懷下，國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)和大專院校及美國國立癌癥研究所等國內(nèi)外機(jī)構(gòu)開始進(jìn)行大規(guī)模協(xié)作，并把個(gè)舊肺癌列為國家“六五、七五、八五”和“十五”醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目，全力進(jìn)行個(gè)舊肺癌難題的攻克研究。姚樹祥等[2]采用隊(duì)列研究得出結(jié)論：云錫礦工肺癌的主要危險(xiǎn)因素是礦井下的氡子體、金屬礦中的砷及粉塵等。張輔銘等[3]通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)氡子體及砷的累積暴露量與肺癌發(fā)病存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。當(dāng)氡子體暴露＞100WLM，砷暴露＞5 mg/m3×月時(shí)，肺癌的發(fā)病率就會(huì)逐漸增加。經(jīng)過多年的調(diào)查分析、實(shí)驗(yàn)研究，科研人員初步證實(shí)了云錫礦工肺癌的病因是由于井下作業(yè)環(huán)境中含有有害物質(zhì)如氡，氡子體及含砷過多的金屬礦塵等。

1.3 對錫礦工人肺癌的防治措施

為使個(gè)舊肺癌發(fā)病及死亡率下降，政府和企業(yè)投入數(shù)千萬的資金，在礦山井下作業(yè)環(huán)境中建立通風(fēng)系統(tǒng)，使礦塵和氡濃度降低，同時(shí)定期開展對礦工胸部X線、痰液脫落細(xì)胞涂片等檢查。通過采取這一系列措施，個(gè)舊地區(qū)肺癌死亡率明顯下降，據(jù)第3次中國死因回顧調(diào)查個(gè)舊肺癌死亡率已經(jīng)低于云南省肺癌的死亡率并且接近了中國肺癌平均死亡率[4-5]。1984年個(gè)舊建立了肺腺癌細(xì)胞系(GLC-82)，為研究個(gè)舊肺癌的病因及免疫特性提供了便利。王秦秦等[6]利用抗人肺癌單克隆抗體N-35作免疫探針，經(jīng)免疫沉淀和免疫印跡法測定了其相關(guān)抗原在肺癌細(xì)胞系GLC-82的存在及分布情況，分析和確定云南個(gè)舊肺腺癌細(xì)胞系GLC-82腫瘤相關(guān)蛋白N35有可能是一種只存在于腫瘤細(xì)胞并與其增殖活動(dòng)密切相關(guān)的重要的腫瘤細(xì)胞生長調(diào)節(jié)蛋白。李定彪等[7]應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢測個(gè)舊肺癌細(xì)胞株中Wnt-1蛋白的表達(dá)證實(shí)了個(gè)舊肺癌細(xì)胞株中存在功能性的Wnt-1信號通路并可作為個(gè)舊肺癌治療的新的靶點(diǎn)。個(gè)舊地區(qū)肺癌的防治工作取得了初步成效。

2 對肺癌早期篩查的研究

2.1 流行病學(xué)的變化

2008年，全國肺癌死亡病例數(shù)約45.3萬，占所有惡性腫瘤死亡例數(shù)的23.1%，發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤之首[8]。2005年進(jìn)行的第3次中國死因回顧性抽樣調(diào)查顯示，個(gè)舊市前五位死因?yàn)椋耗X血管疾病（196.68/10萬）、惡性腫瘤（92.65/10萬）、呼吸系統(tǒng)疾?。?3.93/10 萬）、損傷和中毒（77.12/10 萬）、傳染?。?1.57/10萬）[9]。與前兩次全國死因調(diào)查比較，個(gè)舊市居民惡性腫瘤死因由第4位上升為第2位。王建寧等[10]以個(gè)舊市2010年惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)計(jì)算出2010年個(gè)舊市惡性腫瘤粗發(fā)病率為177.00/10萬，中標(biāo)率為95.51/10萬，世標(biāo)率為120.04/10萬。發(fā)病前5位癌種分別為肺癌、女性乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和淋巴瘤；男性分別為肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌和淋巴瘤；女性分別為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌和肝癌。從上述數(shù)據(jù)中可以看出個(gè)舊地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率仍然較高，肺癌發(fā)病仍居惡性腫瘤首位，肺癌防治工作不能松懈。因此，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對錫礦工人的職業(yè)防護(hù)和定期體檢，同時(shí)加強(qiáng)肺癌的早期篩查，早期診斷和早期治療。大多數(shù)患者在肺癌檢出的時(shí)候往往已經(jīng)是晚期，喪失做手術(shù)的機(jī)會(huì)，肺癌的5年生存率大約僅為15%左右。從另一個(gè)層面上來說，肺癌死亡率高的一個(gè)重要原因是我們目前缺乏方便可靠，經(jīng)濟(jì)可行的檢測手段，能在癌癥患者沒有出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)候就把他們篩查出來。據(jù)統(tǒng)計(jì)，早期手術(shù)切除治療的肺癌患者生存率很高，如行外科手術(shù)切除的Ⅰ期肺癌患者10年生存率可大于90%，所以早期篩查是提高肺癌生存率的有效手段，而尋找腫瘤標(biāo)志物就顯得尤為重要。

2.2 腫瘤標(biāo)志物篩查肺癌

目前臨床上常用的肺腫瘤標(biāo)志物有癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21－1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及癌胚抗原125(CA125)等，這些腫瘤標(biāo)志物可作為診斷肺癌的重要輔助手段之一，白云輝[1]通過在A組肺癌組、B組肺良性疾病組和C組健康對照組抽外周血檢測了上述四個(gè)腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，A組的腫瘤標(biāo)志物水平結(jié)果明顯高于B組和C組并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但后兩組的血清腫瘤標(biāo)志物水平不存在差異；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)對腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測中，單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確度及靈敏度存在差異[11]。提運(yùn)山等[12]發(fā)現(xiàn)早期小細(xì)胞肺癌患者血清NSE陽性率及濃度水平顯著高于肺部良性病變組、健康組及早期肺腺鱗癌，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NSE可作為小細(xì)胞肺癌的早期診斷。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因二代測序、PCR、實(shí)時(shí)定量PCR等技術(shù)應(yīng)用于支氣管肺泡灌洗液（BALF）、外周血血漿、胸水和痰液等，越來越多的分子標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)?；蛲蛔冊诤芏喾N類的癌癥中被發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中以K-ras和p53的基因突變率較高；甲基化是肺癌的早期事件，p16啟動(dòng)子、MGMT、DAPK和RASSF1的甲基化，均可作為肺癌早期篩查的標(biāo)志物，聯(lián)合檢測血漿中4種基因是否發(fā)生了甲基化，可提高對肺癌早期診斷的特異性。上述這些分子標(biāo)志物的監(jiān)測均可以用于肺癌的早期檢測，并且聯(lián)合多項(xiàng)分子標(biāo)志物檢測高于單項(xiàng)分子標(biāo)志物檢測的檢出率。

最近幾年，一種新的“液體活檢”方式正在興起，即從外周血中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）和從血漿中提取游離DNA(cfDNA)，因?yàn)閻盒阅[瘤患者血清中有高于正常人10倍以上的游離DNA[13]。這種方式的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、簡便可行，血樣本比肺組織樣本便于收集。缺點(diǎn)是循環(huán)腫瘤細(xì)胞和游離DNA的量太少，7.5 mL血中最多僅能找到2～5個(gè)腫瘤細(xì)胞；1 mL血漿中僅能提取cfDNA的量為幾納克。

盡管對肺癌腫瘤標(biāo)志物的檢測方法很多，但目前仍然缺乏靈敏度高、特異性強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行早期診斷，因此尋找合適的腫瘤標(biāo)志物正逐漸成為肺癌早期篩查的研究熱點(diǎn)。

[1]張沉.錫都之癢-個(gè)舊肺癌調(diào)查[J].現(xiàn)代職業(yè)安全,2006,1(53):13-20.

[2]姚樹祥,晉萍,范亞光,等.云南錫礦工人肺癌高發(fā)的流行病學(xué)調(diào)查(1954-2002年）[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2007,24(5):465-468.

[3]張輔銘,楊蘭,楊效歐,等.云錫礦工肺癌流行病學(xué)病例—對照研究[J].職業(yè)衛(wèi)生與病傷,1995,10(4):206-211.

[4]黃云超,趙光強(qiáng),肖義澤,等.云南肺癌高發(fā)地區(qū)肺癌死亡趨勢分析[J].腫瘤防治研究,2011,38(1):98-103.

[5]陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤,2014，23(1):1-10.

[6]王秦秦,姜平,李繼梅，等.云南個(gè)舊肺癌相關(guān)蛋白特性分析[J].海南醫(yī)學(xué),1999,10(6):158-161.

[7]李定彪,王長勇,王艷飛,等.阻斷Wnt-1信號通路對云南肺癌細(xì)胞株的影響[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,3(2):23-28.

[8]昌盛,代敏,任建松,等．中國2008年肺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計(jì)及預(yù)測[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(4):391－394．

[9]普毅,張躍輝,雷金.個(gè)舊市居民死因狀況調(diào)查分析[J].衛(wèi)生軟科學(xué),2014,28(6):406-412.

[10]王建寧,張毅,成會(huì)榮,等.云南省個(gè)舊市2010年惡性腫瘤發(fā)病分析[J].中國腫瘤，2015,24(1):11-16.

[11]白云輝.腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)用于肺癌檢驗(yàn)與診斷結(jié)果評價(jià)[J].大家健康,2014,8(23)：60.

[12]提運(yùn)山，張為迪,宋平平,等.血清腫瘤標(biāo)志物在早期小細(xì)胞肺癌輔助診斷中的臨床價(jià)值[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2015,47(1):11.

[13]Diaz LA Jr,Bardelli A.Liquid Biopsies：Genotyping circulating tumor DNA[J].JClin Oncol,2014,32(6)：579－586．