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·綜述·

老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的意義及干預(yù)策略

岳玲，胡皓璐，倪秀石

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年科，上海 200085)

亞臨床型甲狀腺功能異常是目前老年醫(yī)學(xué)界和內(nèi)分泌學(xué)界共同關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。由于老年人亞臨床甲狀腺功能異常者起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，知曉率低，對(duì)機(jī)體造成潛在危害，常因得不到及時(shí)診治而影響預(yù)后。故本文就老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的流行病學(xué)、疾病特征、臨床意義以及干預(yù)措施做一綜述，期望能為臨床治療亞臨床甲狀腺功能異常尤其是老年患者提供更多依據(jù)。

1老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的流行病學(xué)

亞臨床甲狀腺功能異常通常用來(lái)描述輕微的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退。老年人亞臨床甲狀腺功能減退/亢進(jìn)的表現(xiàn)更為隱匿，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，且較臨床型甲狀腺功能紊亂更高。

根據(jù)現(xiàn)有的流行病學(xué)調(diào)查，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)患病率隨年齡增加而升高[1],而在老年人尤其是老年女性中最為常見(jiàn)[2-3]。日本Suita研究中，70~80歲的人群亞臨床甲減患病率為14.6%，而80歲以下人群總患病率為20.1%[4]。Cappola調(diào)查了3233例大于65歲的老年人，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減496例(15%)，亞臨床甲亢47例(1.5%)[5]。Hollowell等[3]對(duì)美國(guó)人口大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病率為0.7%。我國(guó)目前尚缺乏有關(guān)老年人甲狀腺功能異常的大規(guī)模普查數(shù)據(jù)。

甲狀腺功能異常患病率受地區(qū)、種族、年齡、性別、食物中含碘量的不同等多種因素影響，另外某些疾病加重期(如慢性心功能不全、慢性阻塞性肺病)或某些藥物應(yīng)用(如糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、鋰鹽等)也會(huì)影響甲狀腺功能，而這些疾病和藥物因素在老年人中并不少見(jiàn)。

2老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的特征

亞臨床甲減/甲亢即血清促甲狀腺激素(TSH)升高/降低而血清FT4/FT3正常的一種狀態(tài)。老年甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)與年輕人相比有很大差別，年齡越大臨床癥狀和體征越不典型。

老年人群亞臨床甲減病情隱匿，通常沒(méi)有或僅有輕微的臨床癥狀，并缺乏典型性，表現(xiàn)為畏寒、無(wú)力、淡漠、食欲減退等，這些癥狀常與衰老本身伴隨的癥狀混淆而不易引起足夠重視。這可能與衰老過(guò)程本身伴隨甲狀腺激素不足，產(chǎn)熱減少、中樞神經(jīng)及外周交感神經(jīng)興奮性降低，以及糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常有一定關(guān)系。有研究表明[6]，對(duì)55歲以上的中老年人群，每年有高達(dá)8%的亞臨床甲減會(huì)演變?yōu)轱@性甲減。

老年人群亞臨床甲亢也往往缺乏高代謝癥群的典型表現(xiàn)，多以乏力、抑郁、嗜睡、體質(zhì)量明顯下降，甚至惡液質(zhì)等為突出表現(xiàn)，少見(jiàn)食欲亢進(jìn)而大多食欲減退。這是由于老年人甲狀腺分泌功能隨增齡而降低，甲亢時(shí)甲狀腺素分泌雖有所增加，但老年人機(jī)體消耗嚴(yán)重，兒茶酚胺耗竭，交感神經(jīng)對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)不敏感，易致臨床誤診或漏診。

3老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的臨床意義

老年人亞臨床甲狀腺疾病的發(fā)生率較高，雖然其甲狀腺激素水平在正常范圍，但已經(jīng)造成了一些臨床及生化指標(biāo)的改變。越來(lái)越多的研究提示，亞臨床甲減和甲亢不僅是進(jìn)展為臨床甲減和甲亢的危險(xiǎn)因素，而且還是加速老年人骨代謝異常、加重老年人心臟疾患、促進(jìn)老年人脂質(zhì)代謝異常并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和情感異常的重要隱患。

3.1老年人亞臨床甲狀腺功能異常對(duì)血脂的影響亞臨床甲減對(duì)血脂的影響可能與TSH水平及年齡相關(guān)。一項(xiàng)韓國(guó)研究顯示，TSH水平與血清TC、TG和LDL-C呈顯著正相關(guān)[7]。Cooper等[8]針對(duì)絕經(jīng)后女性的研究表明TSH水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相關(guān)，輕度升高的TSH會(huì)引起致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)的升高。Luboshitzky等[9]研究表明，亞臨床甲減的中老年婦女有明顯的高血壓、高三酰甘油血癥及升高的總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生。目前亞臨床甲減引起高脂血癥的機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為亞臨床甲減使肝細(xì)胞表面脂蛋白脂酶(LPL)受體數(shù)目和活性下降，從而使LDL-C的降解減少。

3.2老年人亞臨床甲狀腺功能異常與心血管疾病流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)了亞臨床甲減是動(dòng)脈硬化和心血管疾病進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因子。Kahaly[10]提出，亞臨床甲減患者內(nèi)皮功能受損為動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的促發(fā)因素。但亞臨床甲減患者加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程的機(jī)制尚不明確，可能是人血管平滑肌細(xì)胞中存在TH作用的靶點(diǎn)，TH的缺乏影響了血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致了血管內(nèi)膜增厚[11]。Hak等[12]在荷蘭鹿特丹地區(qū)隨機(jī)抽取了1149名年齡大于55歲的女性，其亞臨床甲減的患病率為10.8%；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在老年女性中亞臨床甲減為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

亞臨床甲減主要以左室舒張功能受損為主，表現(xiàn)為心肌松弛延緩和心室充盈受損，在心力衰竭中也起著重要的作用[13]。亞臨床甲減會(huì)增加心臟對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，引發(fā)DNA損傷、線粒體功能障礙、活性氧自由基生成和細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)心肌重構(gòu)和心力衰竭[14]。美國(guó)學(xué)者Rodondi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，老年人中TSH≥7.0 mU/L的亞臨床甲減患者充血性心功能不全發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。對(duì)美國(guó)和歐洲的25 390例患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查和隨后的心力衰竭事件隨訪結(jié)果進(jìn)行匯總分析顯示，TSH水平升高導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在TSH≥10 mIU/L時(shí)[16]。姚曉璐等[17]證實(shí)，亞臨床甲減增加冠心病患者心肌重構(gòu)并影響其心功能。

迄今大多數(shù)研究表明老年亞臨床甲亢與心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。心房顫動(dòng)的發(fā)生率與血清TSH濃度顯著相關(guān)，大于60歲而血清TSH水平<0.1 mIU/L的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)性較健康對(duì)照組升高3倍之多。65歲以上的老人中，亞臨床甲亢患者與甲狀腺功能正常者相比，發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.98[5]。未治療的亞臨床甲亢患者從85歲隨訪到89歲時(shí)，心血管和全因死亡率均增加[18]。

3.3亞臨床甲狀腺功能異常對(duì)老年人預(yù)期壽命的影響甲狀腺功能狀態(tài)與老年人預(yù)期壽命密切相關(guān)，不少研究者對(duì)此進(jìn)行過(guò)探索。有證據(jù)表明亞臨床甲亢可能使死亡率增高，Haentjens等[19]提出亞臨床甲亢全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)在超過(guò)60歲后隨年齡而遞增，以老年男性為著。

而甲狀腺激素水平低可能對(duì)老年人長(zhǎng)壽有利。TSH水平是判斷甲狀腺功能的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，與甲狀腺激素水平呈負(fù)相關(guān)。近年報(bào)道證實(shí)，無(wú)論是否存在抗甲狀腺抗體，血清TSH水平隨增齡而增加。美國(guó)70歲以上老年人15%TSH高于正常值，在80歲及80歲以上的老人中TSH值分布的第97.5百分位數(shù)為7.5mU/L[20]。已證實(shí)壽命特長(zhǎng)者(百歲老人，中位數(shù)年齡為98歲)的TSH水平高于對(duì)照者?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，有人認(rèn)為對(duì)TSH水平增高的長(zhǎng)壽老年人予以治療益處甚微或反而有害。TSH水平增高為何與長(zhǎng)壽有關(guān)?一種可能的解釋是，TSH水平在正常范圍內(nèi)的升高可能仍然代表了甲狀腺激素生物活性的輕度下降。甲狀腺激素活性下降，進(jìn)而使基礎(chǔ)代謝率降低，可能是老年人防止分解代謝的一種適應(yīng)機(jī)制。此外，氧化代謝的降低可減少損傷DNA的活性氧簇。老年人TSH的增加還與其基礎(chǔ)水平有關(guān)，基礎(chǔ)水平低者老年后TSH增加較多。Atzmon等[21]的研究證明，百歲老人中TSH水平增高至少部分是由于其遺傳背景，這對(duì)于現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)是一項(xiàng)很有價(jià)值的補(bǔ)充。

3.4亞臨床甲狀腺功能異常與老年人群認(rèn)知功能損害越來(lái)越多的研究提示亞臨床甲亢或亞臨床甲減不僅是進(jìn)展為甲亢和甲減的危險(xiǎn)因素，而且可能對(duì)老年人的認(rèn)知功能具有潛在危害[22-23]。

新近一項(xiàng)以大樣本人口為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了亞臨床甲減與輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)聯(lián)性，2050例年齡為70~89歲的老年人，無(wú)老年癡呆癥病史，結(jié)果顯示亞臨床甲減不與輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)[24]。PROSPER前瞻性研究評(píng)估了老年人群亞臨床甲狀腺功能減退與Barthel指數(shù)及日常生活能力之間的關(guān)聯(lián)，顯示亞臨床甲減并不降低在社區(qū)居住老年人的生活能力[25]。而另一些研究結(jié)果與之相反，Chueire等[26]認(rèn)為亞臨床甲減會(huì)增加60歲以上老年人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。白靜等[27]通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、詞語(yǔ)再認(rèn)和無(wú)意義圖形再認(rèn)，以及瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)等觀察老年亞臨床甲減患者認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)，推測(cè)患者的記憶障礙可能是由于左側(cè)顥葉內(nèi)側(cè)的海馬在記憶編碼時(shí)出現(xiàn)異常所致，研究者認(rèn)為及時(shí)、合理地治療，可能有利于老年人認(rèn)知能力的恢復(fù)。

3.5亞臨床甲狀腺功能異常與老年人群骨質(zhì)疏松亞臨床甲減不僅能導(dǎo)致血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、心功能不全等，而且造成骨組織的病理變化，主要表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)水平下降，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[28]。

國(guó)外Nagata等[29]通過(guò)骨密度測(cè)定右腳跟骨的評(píng)價(jià)指標(biāo)(OSI)的研究結(jié)果顯示隨著TSH濃度的增加，OSI是下降的，這表明甲狀腺功能的減退影響骨骼結(jié)構(gòu)。國(guó)內(nèi)戴耀宗等文獻(xiàn)報(bào)道，老年亞臨床甲減患者骨密度測(cè)定結(jié)果顯示均有不同程度的骨質(zhì)疏松改變，進(jìn)一步表明TSH與骨密度之間呈負(fù)相關(guān)[30]。Abe等[31]研究表明，TSH可以通過(guò)結(jié)合前成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的TSH受體(TSHR)，抑制破骨細(xì)胞的形成和存活，并抑制成骨細(xì)胞的分化和I型膠原的產(chǎn)生，對(duì)骨重建過(guò)程發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，TSH抑制破骨細(xì)胞骨吸收陷窩，促進(jìn)其凋亡[32]。TSH對(duì)骨的轉(zhuǎn)化和礦化可能發(fā)揮著獨(dú)立于甲狀腺激素的直接作用。因此，亞臨床甲減的老年患者應(yīng)早期行骨密度檢查，預(yù)防骨質(zhì)疏松，避免骨折的發(fā)生。

4老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的干預(yù)策略

雖然亞臨床甲狀腺疾病能夠?qū)е露喾N臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的健康可產(chǎn)生不利的影響，然而在亞臨床階段實(shí)施干預(yù)對(duì)脆弱的高齡老年患者也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，因此是否需要治療仍存在爭(zhēng)議。

多數(shù)學(xué)者主張，對(duì)于老年亞臨床甲亢患者，若有輕度高代謝癥狀，或早搏、心房顫動(dòng)、心肌供血不足等心血管疾病的表現(xiàn)以及骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素者應(yīng)積極予以抗甲狀腺藥物治療。治療指南的建立是基于患者年齡、TSH被抑制的程度、有無(wú)與甲亢一致的癥狀、以及整體心血管疾病和骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[33]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)的指南推薦，在65歲以上老人中TSH<0.1 mlU/L應(yīng)給予治療，0.1 mlU/L≤TSH≤0.5 mlU/L老年患者有與甲亢一致的癥狀、心房顫動(dòng)、不能解釋的體質(zhì)量減輕、骨質(zhì)疏松的患者應(yīng)該治療，對(duì)于使用外源性甲狀腺素作為替代或抑制治療的亞臨床甲亢患者，則應(yīng)酌情減量或停用，并根據(jù)患者情況進(jìn)行隨訪[34]。血清TSH恢復(fù)正常后，心血管功能可能會(huì)顯著改善。如無(wú)上述合并癥狀和體征則無(wú)需治療，而是定期檢查甲狀腺功能[35]。

亞臨床甲減和甲狀腺功能減退一樣具有較高的冠心病發(fā)病率、全因病死率，并可損害心功能，左旋甲狀腺激素替代療法可以顯著改善亞臨床甲減患者的心血管危險(xiǎn)因素和生活質(zhì)量。Bégin等[36]發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過(guò)左甲狀腺素治療之后，其注意力、記憶、語(yǔ)言流暢性和執(zhí)行功能均顯著改善，提示此類(lèi)患者需要治療。也有研究認(rèn)為甲狀腺激素替代治療對(duì)TSH較高的老年人并無(wú)益處，甚至可能有害[37]。有研究顯示[18]，老年患者接受替代治療的效果遠(yuǎn)較其他人群復(fù)雜，甲狀腺激素不足對(duì)于老年人可能存在保護(hù)效應(yīng)，可能與低甲狀腺激素水平帶來(lái)的低代謝率及降低的交感神經(jīng)活性有關(guān)；另一方面，85歲以上的高齡老人與普通六七十歲的老年人存在生物學(xué)差異，如高血壓及高脂血癥這種心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并不適用于這種高齡老人，他們的TSH正常參考值范圍可能也需要更多研究來(lái)重新定義[8]。

盡管對(duì)于亞臨床甲減的老年患者是否采用左旋甲狀腺素的替代治療仍有爭(zhēng)論[38]。但基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)調(diào)采取個(gè)體化處理策略，目前認(rèn)為血清TSH>10mU/L者應(yīng)在嚴(yán)密觀察下從小劑量開(kāi)始予以甲狀腺素補(bǔ)充治療，尤其是合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性及已經(jīng)有血脂代謝紊亂的患者,但治療應(yīng)依賴(lài)于患者存在的相關(guān)疾病和生活質(zhì)量，其替代治療應(yīng)個(gè)體化。血清TSH在4~10 mlU/L者予以觀察性等待，合并甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者則監(jiān)測(cè)需較為密切。尤其是血清TSH在4~10 mU/L的85歲以上高齡老年患者，不建議行常規(guī)替代治療，但是應(yīng)在6~12個(gè)月之間復(fù)測(cè)TSH水平有無(wú)改善或進(jìn)展。對(duì)于60~75歲的患者，合理的TSH目標(biāo)應(yīng)該在3~4 mU/L之間；75歲以上的老年患者進(jìn)行替代治療的目標(biāo)是將TSH控制在4~6 mU/L。目前證據(jù)支持對(duì)于TSH<10 mU/L的長(zhǎng)壽老人一般不予甲狀腺素替代治療。

但是，目前對(duì)于左旋甲狀腺素治療改善血脂紊亂、降低骨質(zhì)疏松疾病發(fā)生危險(xiǎn)的研究報(bào)道不一致，對(duì)亞臨床甲減的干預(yù)治療也未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，是否需要治療必須考慮老年患者的特殊性、臨床特點(diǎn)、并發(fā)疾病等，權(quán)衡治療的利弊來(lái)指導(dǎo)臨床方案的選擇。未來(lái)還需要更多大規(guī)模的臨床研究，從而為指導(dǎo)臨床篩查和治療工作提供依據(jù)。

5小結(jié)

在積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，制定老年人甲狀腺疾病與其他常見(jiàn)病、尤其與各種老年綜合征共病的診治規(guī)范和指南，以符合老齡化社會(huì)的疾病譜特點(diǎn)。同時(shí)建立年齡特異的甲狀腺功能參數(shù)參考值范圍對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)老年人群甲狀腺功能，避免亞臨床甲狀腺功能異常的誤診誤治尤其必不可少。老年人甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)隱匿，臨床癥狀和主訴均較少，并缺乏典型性，易與衰老本身伴隨的癥狀混淆。因此應(yīng)對(duì)老年患者進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，以便早期診斷、妥善處理并密切觀察預(yù)后，這將有利于提高對(duì)老年人甲狀腺疾病的診治水平。

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(收稿日期:2015-04-21)

通信作者：倪秀石，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：drnixiushi@sina.com

作者簡(jiǎn)介：岳玲，副主任醫(yī)師，Email：pl13386259636@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R581

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.038