中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

硝酸益康唑／曲安奈德乳膏臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

【摘要】本文報(bào)道了對(duì)一種臨床常用的外用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物復(fù)方制劑——硝酸益康唑／曲安奈德乳膏的臨床適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)以及用法和療程等的專(zhuān)家共識(shí)，用以幫助廣大皮膚科醫(yī)師規(guī)范用藥。

【關(guān)鍵詞】硝酸益康唑／曲安奈德乳膏；皮炎濕疹；淺部真菌感染

硝酸益康唑／曲安奈德乳膏是臨床常用的外用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物復(fù)方制劑，是皮膚科常用藥物。近年來(lái)，隨著人們對(duì)皮膚微生物在皮炎濕疹等皮膚病發(fā)病中的作用認(rèn)識(shí)的深入，外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗微生物制劑在皮炎濕疹治療中的應(yīng)用逐漸增多。由此也帶來(lái)了一些臨床問(wèn)題，如其臨床適應(yīng)證是什么，有無(wú)禁忌證，應(yīng)該注意哪些事項(xiàng)，具體的用法和療程如何等等。有鑒于此，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織部分專(zhuān)家制訂本共識(shí)。參加制訂本共識(shí)的專(zhuān)家包括（排名不分先后）：溫海、顧軍、鄭捷、劉維達(dá)、李鄰峰、常建民、劉玲玲、馬琳、曾凡欽、賴維、刁慶春。主要執(zhí)筆：李鄰峰、溫海。責(zé)任作者：李鄰峰、溫海。

1　適應(yīng)證

（1）皮炎濕疹類(lèi)皮膚病有可疑皮膚細(xì)菌感染或金黃色葡萄球菌過(guò)量定植時(shí)。（2）其他外用中效糖皮質(zhì)激素敏感性皮膚病伴有輕度細(xì)菌感染或可能有細(xì)菌感染。（3）皮膚淺部真菌病伴有明顯炎癥反應(yīng)時(shí)。

2　禁忌證

原發(fā)細(xì)菌感染性皮膚病及重度繼發(fā)細(xì)菌感染（存在明顯的膿皰、滲出、膿液或皮膚壞死、潰瘍）的其他皮膚病。

3　治療原理

3．1皮炎濕疹與金黃色葡萄球菌

皮炎濕疹是皮膚科的常見(jiàn)?。?］，皮膚屏障功能障礙是皮炎濕疹重要的發(fā)病原因及加重因素。已知多種微生物，包括細(xì)菌、真菌和病毒以及螨蟲(chóng)等定植于皮膚，皮膚微生物的多樣性變化對(duì)皮炎濕疹的發(fā)生、發(fā)展和加重都起到了重要作用。金黃色葡萄球菌（以下簡(jiǎn)稱金葡菌）是皮膚暫住菌，在皮炎濕疹的環(huán)境下，由于神經(jīng)酰胺和鞘氨醇減少，抗菌肽減少，皮膚屏障功能破壞以及黏附性因子增加、皮膚pH升高等因素，金葡菌對(duì)病變皮膚的黏附性增加，呈過(guò)量生長(zhǎng)［2］。而金葡菌來(lái)源的神經(jīng)酰胺酶又會(huì)降解神經(jīng)酰胺，使皮膚角質(zhì)層通透性增加，進(jìn)一步破壞皮膚屏障。皮膚屏障破壞會(huì)促進(jìn)微生物皮膚定植。金葡菌超抗原可以非特異性地激活T細(xì)胞，上調(diào)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的表達(dá)，誘發(fā)和增強(qiáng)趨化因子分泌，可以直接誘導(dǎo)炎癥；也可以刺激產(chǎn)生金葡菌特異性IgE，啟動(dòng)IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［3］，使免疫反應(yīng)向Th2方向轉(zhuǎn)化，又減弱抗微生物免疫，形成皮膚炎癥的惡性循環(huán)［4］。

此外，金葡菌超抗原可以導(dǎo)致激素抵抗，破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，加重濕疹嚴(yán)重程度。金葡菌超抗原導(dǎo)致淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞糖皮質(zhì)激素β受體過(guò)表達(dá)，β受體與糖皮質(zhì)激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使糖皮質(zhì)激素不能正常發(fā)揮抗炎作用。使用抗菌藥物切斷金葡菌超抗原的產(chǎn)生，進(jìn)而糖皮質(zhì)激素β受體表達(dá)下降，利于糖皮質(zhì)激素與α受體結(jié)合增強(qiáng)其抗炎作用［5］。另一方面，皮膚炎癥也會(huì)促進(jìn)金葡菌與皮膚的結(jié)合，而外用糖皮質(zhì)激素治療有助于減少炎癥皮膚上金葡菌的數(shù)量。因此控制濕疹的有效策略應(yīng)聯(lián)合治療，降低皮膚炎癥并控制金葡菌定植感染［6］。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)（AAD）、歐洲皮膚病學(xué)與性病學(xué)會(huì)（EADV）、日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)（LSA）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)等的最新相關(guān)指南均推薦了皮炎濕疹應(yīng)適時(shí)外用抗微生物感染治療［7?10］。

3．2真菌與皮炎濕疹

真菌是皮膚上另一類(lèi)常見(jiàn)的微生物，真菌在皮炎濕疹發(fā)病中的作用還缺乏研究。在特應(yīng)性皮炎患者中合軸馬拉色菌可以誘導(dǎo)IgE介導(dǎo)的過(guò)敏，促進(jìn)了疾病的遷延不愈［11］。脂溢性皮炎是一種過(guò)度增生的瘙癢性皮膚疾病，通常發(fā)生于頭皮。馬拉色菌被認(rèn)為可能參與了發(fā)病，使用廣譜抗馬拉色菌的殺真菌藥物有效［12］。

3．3淺部真菌病短期使用糖皮質(zhì)激素

某些淺部真菌感染伴有劇烈瘙癢、紅腫等炎癥反應(yīng)，在治療初期使用糖皮質(zhì)激素可以迅速、有效地控制炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素有促真菌生長(zhǎng)的作用［13］，這樣抗真菌藥物能夠有效作用于生長(zhǎng)活躍期的病原體，能夠更好的殺滅真菌。

4　臨床經(jīng)驗(yàn)和使用方法

4．1治療皮炎濕疹

硝酸益康唑／曲安奈德乳膏是一種含有糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物的復(fù)方外用制劑。硝酸益康唑具有廣譜抗真菌／細(xì)菌雙重作用，如對(duì)金葡菌的MIC 0．03 μg／mL，白假絲酵母0．25 μg／mL，糠秕馬拉色菌0．125 μg／mL［14?15］。特應(yīng)性皮炎的瘙癢源于皮膚炎癥［16］，試驗(yàn)表明硝酸益康唑／曲安奈德乳膏顯著減輕濕疹皮炎患者瘙癢癥狀［17］；治療金葡菌感染濕疹有效［18］。硝酸益康唑／曲安奈德乳膏治療皮炎濕疹，比單用曲安奈德顯著提高有效率和痊愈率［19］；與單用其他糖皮質(zhì)激素（如糠酸莫米松、氫化可的松）相比，療效顯著更好［17，20］；與其他復(fù)方制劑（如氟輕松／新霉素）相比，療效顯著更好［21］。硝酸益康唑／曲安奈德乳膏對(duì)急性濕疹、亞急性濕疹、脂溢性皮炎、尿布皮炎、傳染性濕疹樣皮炎、接觸性皮炎、自敏性皮炎等多種皮炎濕疹的有效率超過(guò)90%，多年臨床使用安全性好［22?23］。因此，硝酸益康唑／曲安奈德乳膏是治療皮炎濕癥安全、有效的選擇。療程同單方糖皮質(zhì)激素。

4．2治療淺部真菌感染

淺部真菌感染超過(guò)世界人口20%～25%［24］，臨床常使用酮康唑、咪康唑和特比萘芬等外用藥物進(jìn)行治療。最近在臨床中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以快速緩解淺部真菌感染瘙癢癥狀，易于被患者接受。理論上說(shuō)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療可以減輕急性皮膚癬菌感染的癥狀，這些癥狀有時(shí)就是嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。聯(lián)合治療的最佳方案：出現(xiàn)癥狀的炎癥性皮膚癬菌病，包括足癬、體癬（除面部）、股癬，初始治療2次／d。股癬治療不應(yīng)超過(guò)2周，足癬／體癬不應(yīng)超過(guò)4周，一旦癥狀緩解必須替換成單純抗真菌藥物［25］。注意面部、腹股溝、尿布區(qū)及嬰幼兒兒童、免疫缺陷者的淺部真菌感染不應(yīng)該使用本制劑［25］。

參考文獻(xiàn)

［1］ Hanifin JM，Reed ML．Eczema Prevalence and Impact Working Group．A population?based survey of eczema prevalence in the U?nited States［J］．Dermatitis，2007，18（2）：82?91．

［2］ Cardona ID，Cho SH，Leung DY．Role of bacterialsuperantigens in atopic dermatitis：implications for future therapeutic strategies ［J］．Am J Clin Dermatol，2006，7（5）：273?279．

［3］ Bieber T．Atopic dermatitis［J］．N Engl J Med，2008，358（14）：1483?1494．

［4］ Biedermann T．Dissecting the role of infections in atopic dermati?tis［J］．Acta Derm Venereol，2006，86（2）：99?109．

［5］ Leung D．Superantigens，steroid insensitivity and innate immunity in atopic eczema［J］．Acta Derm Venereol Suppl（Stockh），2005，（215）：11?15．

［6］ Leung DY．The role of Staphylococcus aureus in atopiceczema ［J］．Acta Derm Venereol，2008，Suppl 216：21?27．

［7］ Eichenfield LF，Tom WL，Berger TG，et al．Guidelines of care for the management of atopic dermatitis：section 2．Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies［J］．J Am Acad Dermatol，2014，71（1）：116?132．

［8］ Ring J，Alomar A，Bieber T，et al．Guidelines for treatment of atopic eczema（atopic dermatitis）part I［J］．J Eur Acad Derma?tol Venereol，2012，26（8）：1045?1060．

［9］ Katayama I，Kohno Y，Akiyama K，et al．Japanese guideline for atopic dermatitis 2014［J］．Allergol Int，2014，63（3）：377?398．

［10］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組．濕疹診療指南（2011年）［J］．中華皮膚科雜志，2011，44（1）：5?6．

［11］ Crameri R，Garbani M，Rhyner C，et al．Fungi：the neglected al?lergenic sources［J］．Allergy，2014，69（2）：176?185．

［12］ Grice EA，Segre JA．The skin microbiome［J］．Nat RevMicrobiol，2011，9（4）：244?253．

［13］ 賈冬梅，佟訓(xùn)靚，羅慶錄等．糖皮質(zhì)激素對(duì)皮膚癬菌生長(zhǎng)影響的研究［J］．中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2006，22（7）：643?646．

［14］ Kokjohn K，Bradley M，Griffiths B，et al．Evaluation of in vitro activity of ciclopirox olamine，butenafine HCl and econazole ni?trate against dermatophytes，yeasts and bacteria［J］．Int J Derma?tol，2003，42（Suppl 1）：11?17．

［15］ Alsterholm M，Karami N，F(xiàn)aergemann J．Antimicrobial activity of topical skin pharmaceuticals?an in vitro study［J］．Acta Derm Venereol，2010，90（3）：239?245．

［16］ Ikoma A．Analysis of the mechanism for the development of aller?gic skin inflammation and the application for its treatment：mechanisms and management of itch in atopic dermatitis［J］．J Pharmacol Sci，2009，110（3）：265?269．

［17］ 郭靜，李林峰，王云，等．硝酸益康唑／曲安奈德霜與丁酸氫化可的松軟膏治療亞急性慢性濕疹皮炎［J］．臨床皮膚科雜志，2002，31（2）：108?109．

［18］ 王繼躍．派瑞松霜治療濕疹療效與抗菌作用的觀察［J］．醫(yī)學(xué)信息，2010，23（9）：141?142．

［19］ 廖薇．硝酸益康唑／曲安奈德治療手部慢性濕疹24例［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22（2）：106?107．

［20］ 路雪艷，龐艷華，李鄰峰．曲安奈德益康唑乳膏及糠酸莫米松乳膏對(duì)持續(xù)性局限性濕疹療效及安全性的臨床觀察［J］．中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（3）：1097?1100．

［21］ 余華峰．派瑞松治療手部濕疹38例臨床觀察［J］．中國(guó)社區(qū)醫(yī)師醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，2011，13（17）：61．

［22］ 路雪艷，李鄰峰．派瑞松乳膏在中國(guó)10年臨床研究回顧［J］．臨床皮膚科雜志，2007，36（4）：268?269．

［23］ 趙辨．硝酸益康唑一曲安奈德乳膏治療三種皮炎濕疹類(lèi)疾病的療效與安全性［J］．中華皮膚科雜志，2005，38（6）：399?400．

［24］ Chowdhry PN，Gupta SL，Anand N．Diversity of fungi as human pathogen［J］．Recent Research in Science and Technology，2013，5（1）：17?20．

［25］ Erbagci Z．Topical therapy for dermatophytoses：should cortico?steroids be included［J］？Am J Clin Dermatol，2004，5（6）：375?384．

［本文編輯］ 顧菊林

·綜述·

［收稿日期］2015?03?09

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 756 R 758．2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673?3827（2015）10?0234?02