王愛平 李若瑜（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心，北京100034）

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5%鹽酸阿莫羅芬搽劑在甲真菌病中的應(yīng)用

王愛平 李若瑜
（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心，北京100034）

【摘要】阿莫羅芬屬于嗎啉類廣譜抗真菌藥物，該文就有關(guān)5%鹽酸阿莫羅芬搽劑在甲真菌病中的應(yīng)用研究做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】 阿莫羅芬；甲真菌病；療效

甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌霉菌侵犯甲板和（或）甲床所致的甲疾病。由于甲真菌病的致病菌及臨床類型等因素不同可以選擇系統(tǒng)治療、局部治療或聯(lián)合治療。阿莫羅芬（Amo?rolfine）屬于嗎啉類抗真菌藥物，主要通過抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化成麥角固醇中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，即Δ14?位還原酶和Δ7?Δ8位異構(gòu)酶，使次麥角固醇堆積于真菌細(xì)胞膜中，而麥角固醇大量減少，致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，真菌死亡。此外，角鯊烯、ignosterol等聚集，導(dǎo)致膜麥角固醇含量改變，進(jìn)而使真菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，影響真菌代謝過程；同時(shí)還造成幾丁質(zhì)沉積，導(dǎo)致真菌生長障礙[1?2]。因此，阿莫羅芬具有殺菌和（或）抑菌活性，其殺菌能力主要依賴于阿莫羅芬的濃度和與之接觸的時(shí)間，在較長的接觸時(shí)間內(nèi)用較低的藥物濃度同樣可以達(dá)到殺菌效果[1?2]。藥理學(xué)研究顯示阿莫羅芬在甲床和皮膚中有持續(xù)抗真菌作用，因此，適應(yīng)證主治淺部真菌病。5%阿莫羅芬搽劑每周1次或2次應(yīng)用6個(gè)月治療甲母質(zhì)未受累的輕度甲真菌病，在停藥后3個(gè)月的真菌和臨床治愈率為40%～55%。0．25%阿莫羅芬乳膏每天1次治療淺部皮膚真菌病6周，有效率為85%～90%[3]。本文僅就5%鹽酸阿莫羅芬搽劑在甲真菌病中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1　 體外抗菌活性

阿莫羅芬具有廣譜抗真菌活性，對(duì)皮膚癬菌最敏感，其平均MICs全部低于0．1 mg／L，對(duì)皮膚癬菌的活性至少與丙烯胺類藥物相當(dāng)，比唑類藥物活性高。念珠菌屬對(duì)其敏感性存在明顯的種間差異，但阿莫羅芬低于1 mg／L時(shí)，在一般情況下可以抑制念珠菌屬的生長，阿莫羅芬對(duì)酵母菌的活性優(yōu)于丙烯胺類藥物，而與唑類藥物活性相當(dāng)。對(duì)非皮膚癬菌霉菌的敏感性亦不一致，曲霉屬對(duì)阿莫羅芬具有耐藥性[2]。

李若瑜等[4]對(duì)383株來自手足癬、體股癬和甲真菌病分離的致病菌進(jìn)行體外抗菌活性研究，結(jié)果顯示阿莫羅芬對(duì)皮膚癬菌的MIC范圍為0．01～＞0．08 mg／L，對(duì)紅色毛癬菌MIC50和MIC90均為0．04 mg／L；對(duì)指趾間毛癬菌（原名須癬毛癬菌）分別為0．04 mg／L和0．08 mg／L；對(duì)絮狀表皮癬菌分別為0．02 mg／L和0．04 mg／L。對(duì)念珠菌屬的MIC范圍為＜0．125～64 mg／L，對(duì)近平滑念珠菌MIC范圍為0．5 ～16 mg／L，MIC50和MIC90分別為0．5 mg／L和2 mg／L。對(duì)非皮膚癬菌霉菌MIC范圍為0．5～64 mg／L，對(duì)帚霉屬和枝孢霉屬分別為0．5～4 mg／L和2～8 mg／L。對(duì)白念珠菌、茄病鐮刀菌和黃曲霉MIC值較高，范圍0．125～64 mg／L，MIC50和MIC90分別為4 mg／L和64 mg／L。

董平等[5]就阿莫羅芬與特比萘芬、伊曲康唑聯(lián)合對(duì)80株分離自甲真菌病的致病菌進(jìn)行體外藥物相互作用研究，結(jié)果顯示阿莫羅芬、特比萘芬、伊曲康唑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)皮膚癬菌的MIC幾何均數(shù)（GM）分別為0．039 6 mg／L、0．012 mg／L和0．030 9 mg／L。對(duì)所有受試菌的協(xié)同作用阿莫羅芬與特比萘芬聯(lián)合為67．12%，阿莫羅芬與伊曲康唑聯(lián)合為66．67%，其中對(duì)皮膚癬菌分別為75%和65%；對(duì)念珠菌屬（白念珠菌5株，近平滑念珠菌5株）分別為80%和62．5%；對(duì)非皮膚癬菌霉菌（枝孢霉屬5株，黃曲霉2株，帚霉屬3株）分別為25%和40%。未發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。說明阿莫羅芬與特比萘芬或伊曲康唑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)甲真菌病致病菌具有一定的協(xié)同作用。

2　 藥代動(dòng)力學(xué)

鹽酸阿莫羅芬搽劑能在甲板上形成一層非水溶性的膜，膜中含有高濃度的阿莫羅芬，能快速滲透進(jìn)甲床，并可在甲上停留1周，形成一個(gè)藥物池使之易于被釋放并滲入甲板。在體外甲滲透模型中，它可以滲透并通過角質(zhì)層。在甲真菌病終止治療14 d后，甲板中存留的阿莫羅芬水平對(duì)皮膚癬菌和酵母菌的抗菌活性仍然高于MICs很多倍[2]。Polak對(duì)阿莫羅芬在人甲中的藥代動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿莫羅芬在24 h內(nèi)能穿透人甲板，其滲透動(dòng)力學(xué)遵循指數(shù)關(guān)系。接觸阿莫羅芬僅24 h，便在甲上層測(cè)得遠(yuǎn)高于大多數(shù)致病菌的MIC的藥物濃度，上層濃度高于最低層的100倍。阿莫羅芬滲入人甲后的藥物濃度還與甲板的厚度呈指數(shù)關(guān)系。體外研究顯示松軟的病甲存留的藥物要少于堅(jiān)硬致密的甲[2]。

Neubert等[6]比較了阿莫羅芬與環(huán)吡酮兩種外用抗真菌藥物的理化特性，結(jié)果顯示阿莫羅芬由于通過親水途徑滲透進(jìn)入甲板，因此，對(duì)于藥物滲透到人類甲中更適合。而且，由于甲板的pH值、抗真菌藥物的pKa值和它的基質(zhì)的親脂性特性，阿莫羅芬非常好的滲透進(jìn)入真菌細(xì)胞。

另一項(xiàng)隨機(jī)研究者盲研究[7]比較了外用3種抗真菌甲搽劑應(yīng)用在甲表面上殘留藥物的研究，結(jié)果顯示在24 h后阿莫羅芬搽劑在拇指甲的殘留量明顯高于8%環(huán)吡酮（P＜0．05），在用藥后30、60、90 min直到8 h在拇指甲和足大趾甲的殘留量明顯高于28%噻康唑（P＜0．05）。臨床也觀察到在用藥30 min后，噻康唑溶液還沒有完全干燥。本研究顯示阿莫羅芬搽劑比環(huán)吡酮和噻康唑?qū)碜苑试淼幕瘜W(xué)外傷和直接的甲環(huán)境的機(jī)械侵害更加抵抗。但近年來，由于8%環(huán)吡酮甲搽劑的制劑進(jìn)行了改良，提高了其體外滲透／穿透人類健康甲的能力，結(jié)果顯示環(huán)吡酮明顯優(yōu)于阿莫羅芬[8?9]。

3　 臨床應(yīng)用

3．1 單一治療

一項(xiàng)開放性、隨機(jī)研究顯示[10]，456例甲真菌病患者采用5%阿莫羅芬搽劑每周1次或2次治療，療程6個(gè)月，停藥后2和3個(gè)月隨訪。結(jié)果顯示每周2次的治愈率為54．2%稍高于每周1次的46%（P＝0．4）。每周2次或每周1次的總有效率分別為74%和68%，真菌學(xué)治愈率分別為76．1%和70．6%。僅有4例患者有輕度局部刺激。有19例患者進(jìn)行了阿莫羅芬血漿水平濃度檢測(cè)，所有患者的檢測(cè)值低于檢測(cè)限0．5 ng／mL。

另一項(xiàng)研究顯示治療指趾甲真菌病選擇5%阿莫羅芬搽劑比8%環(huán)吡酮搽劑和28%噻康唑溶液有更好的價(jià)效比[11]。最新的研究評(píng)估了特比萘芬甲溶液、安慰劑和5%阿莫羅芬搽劑治療輕中度甲真菌病（25%到≤75%甲板受累，甲母質(zhì)未受累），特比萘芬甲溶液與安慰劑采用雙盲、隨機(jī)研究[12]，與5%阿莫羅芬搽劑采用開放研究。第52周判斷療效，結(jié)果顯示完全治愈率特比萘芬甲溶液與安慰劑、5%阿莫羅芬搽劑無差別，真菌學(xué)治愈率和臨床有效率（甲受累≤10%，真菌學(xué)陰性）特比萘芬溶液高于安慰劑，但與阿莫羅芬搽劑無差別。甲厚度是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素；真菌學(xué)治愈可能需要6個(gè)月療程；獲得完全治愈及臨床療效需要10個(gè)月后；較長的療程顯示較高的治愈率。

3．2 聯(lián)合口服特比萘芬

一項(xiàng)開放隨機(jī)研究[13]評(píng)估了口服特比萘芬聯(lián)合外用阿莫羅芬搽劑治療甲母質(zhì)受累的147例趾甲癬患者，隨機(jī)分配到3個(gè)治療組，阿莫羅芬搽劑每周1次外用15個(gè)月，聯(lián)合口服特比萘芬250mg／d 6周（AT6）或12周（AT12），或單獨(dú)口服特比萘芬12周（T12），隨訪到18個(gè)月。在3個(gè)月時(shí)，真菌清除率AT6組為35%，AT12組為27．5%，T12組為17．1%。在18個(gè)月時(shí)，完全治愈率分別為44%、72．3%和37．5%。另一項(xiàng)國際性、開放、多中心、隨機(jī)、平行分組研究[14]，249例甲母質(zhì)受累的趾甲癬患者隨機(jī)分為兩組，5%阿莫羅芬搽劑每1周1次外用12個(gè)月，聯(lián)合口服特比萘芬250 mg／d 12周（AT12），或單獨(dú)口服特比萘芬12周（T12）。在第18個(gè)月時(shí)，完全治愈率AT12組為59．2%，T12組為45%（P＝0．03）。這兩項(xiàng)研究說明阿莫羅芬搽劑聯(lián)合特比萘芬口服治療甲真菌病的療效明顯優(yōu)于單一口服特比萘芬，且具有更好的價(jià)效比。

96例甲真菌病患者隨機(jī)分成3組，48例口服特比萘芬250 mg，每天2次，每個(gè)月連續(xù)1周（T）；24例口服特比萘芬聯(lián)合外用8%環(huán)吡酮搽劑（TC），每晚1次；24例患者口服特比萘芬聯(lián)合外用5%阿莫羅芬搽劑（TA），每周1次。療程16周，24周和36周進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示臨床治愈率T組為71．73%，TC組為82．60%和TA組為73．91%。真菌治愈率對(duì)皮膚癬菌甲感染分別為88．9%、88．9%和85．7%；對(duì)酵母菌甲感染分別為66．7%、100%和50%；對(duì)非皮膚癬菌霉菌感染療效差。說明特比萘芬沖擊療法治療甲真菌病亦有效，但與外用藥物聯(lián)合療效未見有明顯的差異[15]。

一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、開放、對(duì)照研究[16]，對(duì)累及甲母質(zhì)的甲真菌病患者經(jīng)過單一口服特比萘芬或阿莫羅芬搽劑聯(lián)合特比萘芬治愈后，在未來的3 a內(nèi)，26例患者采用阿莫羅芬搽劑每2周1次預(yù)防治療，另26例患者未予處理。結(jié)果顯示未處理組的患者甲真菌病復(fù)發(fā)更快，而應(yīng)用阿莫羅芬搽劑組復(fù)發(fā)推遲200 d。在第1年時(shí)阿莫羅芬搽劑組復(fù)發(fā)率8．3%，未處理組31．8%（P＝0．047）。在第3年時(shí)阿莫羅芬搽劑組保持治愈率為70．8%，未處理組為50%（P＝0．153）。說明甲真菌病治愈后應(yīng)用阿莫羅芬搽劑有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。

3．3 聯(lián)合口服伊曲康唑

90例中重度念珠菌性指甲真菌病患者隨機(jī)分成2組，伊曲康唑沖擊治療2個(gè)月，外用阿莫羅芬搽劑6個(gè)月；或伊曲康唑沖擊治療3個(gè)月。在3個(gè)月時(shí)，真菌學(xué)治愈率聯(lián)合組為74%，單一組為60%。9個(gè)月時(shí)，完全治愈率分別為93%和81%[17]。另一項(xiàng)開放、隨機(jī)、臨床研究甲母質(zhì)受累趾甲真菌病[18]，共131例患者，阿莫羅芬搽劑每周1次，療程24周，聯(lián)合伊曲康唑200 mg，每日1次，連服6周（AI6）或12周（AI12）；或口服伊曲康唑12周（I12）。12周時(shí)，真菌學(xué)治愈率AI6組為93．3%，AI12組為82．9%，I12組為41．2%（P＜0．001）。在24周時(shí)，完全治愈率分別為83．7%，93．9%和68．8%（P＜0．05）。這兩項(xiàng)研究說明口服伊曲康唑聯(lián)合阿莫羅芬搽劑治療甲真菌病的療效明顯優(yōu)于單一口服伊曲康唑的療效，且具有更好的價(jià)效比。

3．4 聯(lián)合化學(xué)溶甲

本研究采用序貫療法比較了化學(xué)除甲后應(yīng)用外用抗真菌藥物和5%阿莫羅芬搽劑治療甲癬的療效和安全性，采用隨機(jī)、平行分組、對(duì)照研究[19]。142例甲癬患者，足大趾甲受累，但甲母質(zhì)不受累。一組先用含40%尿素軟膏化學(xué)去除甲，然后外用環(huán)吡酮胺軟膏8周，再用環(huán)吡酮搽劑25周；另一組單外用阿莫羅芬搽劑36周。在48周時(shí)，聯(lián)合治療組完全治愈率36．6%明顯好于阿莫羅芬搽劑組12．7%（P＝0．001）。臨床治愈率分別為53．5%和17% （P＜0．01）。說明化學(xué)溶甲去除病甲后再外用抗真菌藥物治療甲真菌病的療效明顯優(yōu)于單一外用抗真菌藥物。

3．5 聯(lián)合激光治療

Morais等[20]采用2940nm Er：YAG激光微小燒蝕甲后，再外用5%阿莫羅芬搽劑，初步研究結(jié)果顯示這樣處理甲后可以增加甲搽劑滲透到甲單位，從而增加了外用抗真菌藥物治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下甲真菌病的療效。

3．6 兒童應(yīng)用研究

有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道[21?22]采用5%阿莫羅芬搽劑各成功治愈一例嬰兒（16個(gè)月大）和一例幼兒（20個(gè)月大）甲真菌病患者。

4　 結(jié) 語

阿莫羅芬屬于嗎啉類廣譜抗真菌藥物，5%阿莫羅芬搽劑具有良好的甲板滲透性，因此，對(duì)無甲母質(zhì)受累的輕度甲真菌病患者治療有效，每周1次或2次療效相似。5%的甲真菌病患者在用藥部位有輕微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部疼痛等，但可以耐受[2]。對(duì)于甲母質(zhì)受累的甲真菌患者則可以和口服抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬聯(lián)合，聯(lián)合治療比單一治療具有更寬的抗菌譜，且有一定的治療協(xié)同作用，可以明顯提高治愈率，減少系統(tǒng)服藥量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的價(jià)?效比。初步研究亦顯示5%阿莫羅芬搽劑可以作為甲真菌病治愈后的預(yù)防用藥。

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[本文編輯] 施 慧

[收稿日期]2015?01?11

【文章編號(hào)】1673?3827（2015）10?0317?04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R 756．4

作者簡(jiǎn)介：王愛平，女（漢族），學(xué)士，主任醫(yī)師．E?mail：wangap＠m(xù)edmail．com．cn