劉 瑤 金 巖

1.遼寧省撫順市中醫(yī)院功能科，遼寧撫順 113008；2.遼寧省撫順市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧撫順 113008

近年來，隨著人民生活水平的提高及生活方式的改變，膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，攝入含脂物質(zhì)過多，年輕化高血脂人群逐年增加。由于長期高血脂是促進(jìn)動脈血管壁粥樣硬化的重要因素，且頸動脈壁的粥樣硬化改變與心腦血管疾病間有著重要的關(guān)系，因此，血脂異常人群動脈粥樣硬化早期診斷具有重大意義。研究顯示，高脂血癥患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）水平顯著高于正常人，血清MMP-9可作為反映高脂血癥患者早期動脈粥樣硬化的血清學(xué)指標(biāo)之一。頸動脈內(nèi)中膜厚度 （intima-me-diathickness，IMT）增厚是頸動脈粥樣硬化的一個早期標(biāo)志。因此，本研究利用頸動脈超聲檢測血脂異常的人群頸動脈IMT及血清MMP-9水平，分析頸動脈IMT與血清MMP-9水平的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年9月～2014年6月于遼寧省撫順市中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）體檢的健康志愿者101名（對照組），男 56名，女 45名，年齡 33～71 歲，平均（54.5±12.0）歲。血脂異?；颊?10例（血脂異常組），男67例，女 43例，年齡 35～78歲，平均（53.1±13.5）歲。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)按2007年《中國成人血脂異常防治指南》[1]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：三酰甘油 （TG）≥1.7 mmol/L，總膽固醇（TC）≥5.18 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>3.37mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有高血壓、冠心病、糖尿病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性感染、腦血管意外或外周血管疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)2周以內(nèi)；試驗前4周內(nèi)服用降脂藥物；頸動脈圖像不清晰。

1.2 頸動脈內(nèi)中膜厚度檢測

使用PHILIP IU22和阿洛卡а10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～10 MHz。受檢者取仰臥位，充分暴露頸部，下頜微仰，頭稍偏向檢查區(qū)對側(cè)，探頭置于頸部，上至下頜角處，下至鎖骨上縱橫切面掃查頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈，觀察其走形、分叉、血管內(nèi)壁、內(nèi)中膜厚度、有無斑塊。記錄血管內(nèi)徑、斑塊大小和位置、血流參數(shù)及頸動脈IMT。

正常頸動脈管壁的聲像圖表現(xiàn)為：內(nèi)膜層為一細(xì)線樣連續(xù)光滑的等回聲帶；中膜平滑肌層為低回聲暗帶；外膜層清晰而明亮的強(qiáng)回聲帶，為疏松結(jié)締組織構(gòu)成。測3個點的IMT：①頸總動脈主干（頸總動脈分叉水平下方1.0～1.5 cm范圍）；②頸總動脈分叉部；③頸內(nèi)動脈起始處。測量兩側(cè)共6點值然后取平均值。將IMT≥1.0 mm定義為IMT增厚，局限性≥1.5 mm定義為斑塊。按斑塊的回聲特征分類：均質(zhì)性回聲斑塊和不均質(zhì)回聲斑塊。均質(zhì)性回聲斑塊是指斑塊內(nèi)部回聲均勻一致，表現(xiàn)為低回聲、等回聲和強(qiáng)回聲。不均質(zhì)回聲斑塊是指斑塊內(nèi)部有20%以上面積的回聲不一致。

1.3 實驗室檢查

所有受試者采血前24 h禁酒及高脂飲食，清晨空腹采靜脈血，標(biāo)本3 h內(nèi)送檢，采用全自動生化分析儀測定 TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖（BS）、血肌酐（Bcr）等指標(biāo)。載脂蛋白AⅠ、載脂蛋白B采用免疫透射比濁法檢測，載脂蛋白AⅠ/載脂蛋白B比值由應(yīng)用軟件自動計算。血清MMP-9的測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（enzyme linked mi munosorbent assay，ELISA）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量指標(biāo)間相關(guān)性的檢驗采用直線相關(guān)分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組和血脂異常組性別、年齡、空腹血糖、血尿酸、血壓等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；血脂異常組三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯高于對照組，血脂異常組高密度脂蛋白膽固醇低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2 兩組頸動脈內(nèi)中膜厚度及斑塊形成情況比較

與對照組相比，血脂異常組受檢者IMT明顯高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。同時，IMT增厚率和斑塊形成率也明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01或P<0.05）。見表2。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2.82±0.97 3.59±1.03 12.907<0.01 1.56±0.41 0.93±0.21 8.901<0.01 1.53±0.64 0.89±0.53 14.531<0.01 121.8±11.5 123.1±12.3 1.096 0.274 85.8±8.7 86.7±7.8 0.059 0.861 60.3±15.4 125.7±18.3 37.967<0.01低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）載脂蛋白AⅠ/載脂蛋白B收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（μg/L）對照組（n=101）血脂異常組（n=110）t/χ2值P值4.35±1.17 5.52±1.21 10.967<0.01組別 總膽固醇（mmol/L）對照組（n=101）血脂異常組（n=110）t/χ2值P值56（55.4）67（60.9）45（44.6）43（39.1）54.5±12.0 53.1±13.5 0.798 0.426 22.2±1.6 27.2±2.2 21.087<0.01 5.6±0.4 5.7±0.6 0.702 0.496 324.7±76.7 323.2±94.8 1.095 0.273 1.34±0.74 2.03±1.38 13.836<0.01組別 年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2） 空腹血糖（mmol/L） 血尿酸（mmol/L） 三酰甘油（mmol/L）性別[n（%）]男女0.646 0.421

表2 兩組頸動脈內(nèi)中膜厚度及斑塊形成情況比較

2.3 血脂異常人群頸動脈內(nèi)中膜厚度與血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的相關(guān)性

血脂異常人群中，左頸動脈內(nèi)中膜厚度與MMP-9呈正相關(guān)（r=0.158，P=0.008）；右頸動脈內(nèi)中膜厚度與 MMP-9 呈正相關(guān)（r=0.164，P=0.007）。

3 討論

頸動脈IMT是指頸動脈內(nèi)膜內(nèi)表面至中膜外表面之間的垂直距離，是動脈粥樣硬化的亞臨床標(biāo)志，與腦血管疾病的發(fā)病有關(guān)。近年來，大量資料表明，高血脂因素是造成血管壁硬化度明顯增高的首要獨立危險因素。多數(shù)研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常是頸動脈內(nèi)中膜增厚最重要的危險因素[2-3]。還有研究顯示，隨著血清 TC、LDL-C、載脂蛋白 B、載脂蛋白 B/載脂蛋白AⅠ水平升高，頸動脈內(nèi)中膜增厚程度也明顯加重[4]。同時研究還指出，高脂血癥與顱外段頸動脈粥樣硬化斑塊形成及狹窄存在顯著的相關(guān)性[5]。血脂水平上升以后，直接引起血液黏稠度加大，凝結(jié)度增強(qiáng)，從而打破血管中血液層流流動的狀態(tài)，血液中的小分子和小顆粒特別容易沉積到血管內(nèi)壁上，這些沉積物對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，同時也是血栓形成動脈內(nèi)中膜增厚的初始原因。許多研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，來自世界各地不同人群的流行病學(xué)調(diào)查表明，低密度脂蛋白增高是頸動脈粥樣硬化病患者頸動脈內(nèi)中膜增厚的一個主要原因[6]。因此，為了避免分析頸動脈內(nèi)中膜增厚與疾病關(guān)系時產(chǎn)生混雜，本研究篩選出單純血脂異常（除外高血壓、高血糖及有吸煙史者）和對照組進(jìn)行分析。

頸動脈超聲檢查是一種無創(chuàng)檢查，它通過檢測頸動脈IMT觀測血管內(nèi)膜和中層體積的改變，從而反映頸動脈血管壁結(jié)構(gòu)改變。利用超聲技術(shù)檢測頸動脈IMT可為心腦血管疾病的早期防治提供依據(jù)[7]。頸動脈超聲可以清晰準(zhǔn)確地觀察頸動脈血管管腔及各層動脈結(jié)構(gòu)，精確測量IMT，發(fā)現(xiàn)和鑒別斑塊形成、管腔狹窄與閉塞等異常情況，為動脈粥樣硬化的預(yù)測和診斷提供了重要信息[8-9]。同時，相對其他影像學(xué)檢查，頸動脈超聲檢查是一種簡捷、價廉、可重復(fù)性高的檢查方法，還具有可以直接顯示血流充盈、檢測血流動力學(xué)參數(shù)等優(yōu)勢，因此在臨床上已被廣泛應(yīng)用。本研究利用頸動脈超聲觀察血脂異常人群頸動脈IMT情況，發(fā)現(xiàn)血脂異常患者的頸動脈IMT明顯高于正常人，提示所入選的血脂異常患者可能存在早期動脈粥樣硬化。

在動脈粥樣硬化形成的最早期，循環(huán)中血小板和單核細(xì)胞黏附于損傷的內(nèi)皮或內(nèi)皮下組織，同時釋放大量細(xì)胞因子刺激血管壁細(xì)胞產(chǎn)生MMPs。MMPs是一組同源的以鋅、鈣依賴的蛋白水解酶，以無活性酶原形式分泌。正常情況下，MMPs可以維持細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成與降解保持動態(tài)平衡。MMP-9是MMPs的重要成員，主要由成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、心肌細(xì)胞等合成與分泌。MMP-9是明膠酶中的一種，參與炎性反應(yīng)，MMP-9有許多作用底物，如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、明膠、彈性蛋白、蛋白聚糖的核心蛋白等，細(xì)胞因子及其受體也是MMP-9作用的底物。正常情況下MMP-9處于低表達(dá)狀態(tài)。MMP-9是降解Ⅳ、Ⅴ型膠原最主要成員之一，當(dāng)MMP-9酶原被激活后，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，使循環(huán)中單核細(xì)胞更易進(jìn)入內(nèi)膜層，并被激活轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。MMP-9的表達(dá)還能促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，從而促進(jìn)血管重構(gòu)疾病的形成和發(fā)展[10]。MMP-9是通過釋放生長因子和誘導(dǎo)鈣黏素脫落促使β連環(huán)蛋白易位至細(xì)胞核，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)平滑肌增殖。而平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增生和轉(zhuǎn)化，是導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚和動脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因[11]。研究結(jié)果顯示，頸動脈IMT增厚與血清MMP-9水平呈正相關(guān)[12]。同時，MMP-9的過度表達(dá)除了影響細(xì)胞基質(zhì)間的連接和基質(zhì)重組外還影響管徑。研究結(jié)果顯示，隨著動脈狹窄程度的增加，MMP-9在血清中的表達(dá)也隨之升高[13]。本研究對血脂異?；颊哌M(jìn)行血清MMP-9檢測，發(fā)現(xiàn)在血脂異常人群中，頸動脈內(nèi)中膜增厚與血清中MMP-9呈正相關(guān)，提示檢測患者血清中的MMP-9升高可以提示動脈內(nèi)中膜增厚，提示動脈粥樣硬化的形成。研究顯示，增加的MMP-9活性可能是通過轉(zhuǎn)化生長因子-β的激活來增加膠原沉積[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常的人群頸動脈內(nèi)中膜增厚具有臨床意義，頸動脈內(nèi)中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，且其增厚與血清中MMP-9水平呈正相關(guān)。由于動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要致病因素之一，因此，血脂異常的人群應(yīng)定期行頸動脈超聲檢查，確定頸動脈硬化的程度和范圍，同時檢測MMP-9，為臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)患者動脈粥樣硬化和判斷硬化程度提供重要信息，有助于臨床醫(yī)生制訂合理的調(diào)節(jié)和防治方案，減少心腦血管疾病的發(fā)病率及病死率。

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